白芍總苷對(duì)冠心病伴牙周炎患者治療機(jī)制的研究

李辰或胡雪珍鄭貴成陳琴男

白芍總苷對(duì)冠心病伴牙周炎患者治療機(jī)制的研究

李辰或1胡雪珍2鄭貴成1陳琴男1

冠心??；牙周炎；白芍總苷；治療機(jī)制

近年來，大量流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究[1]均顯示中、重度慢性牙周炎與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD），尤其是冠心病（coronary heart disease，CHD）具有相關(guān)性，牙周炎可能是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。免疫細(xì)胞和炎癥參與了急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）的發(fā)病過程，炎癥細(xì)胞聚集在動(dòng)脈損害處，引起粥樣斑塊的不穩(wěn)定而破裂[2]。白芍總苷（total glucosides of peony，TGP），具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激和雙向免疫調(diào)節(jié)等作用，臨床上廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療，既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)其參與牙周炎的免疫調(diào)節(jié)過程[3]。本研究采用白芍總苷治療伴冠心病的牙周炎患者，探討其對(duì)牙周炎的治療機(jī)制及牙周炎影響冠心病的可能途經(jīng)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年12月浙江省溫州市人民醫(yī)院口腔科門診穩(wěn)定型冠心病伴發(fā)慢性牙周炎患者40例，排除其他系統(tǒng)性疾病。隨機(jī)分對(duì)照組15例，男8例，女7例，平均年齡（63.0±12.3）歲；冠心病病程2～7年，慢性牙周炎病程1～2年。治療組25例，男14例，女11例，平均年齡（62.0± 11.6）歲；冠心病病程3～10年，慢性牙周炎病程1～3年。所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中、重度慢性牙周炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年Armitage標(biāo)準(zhǔn)[4]：平均附著喪失（attachment loss，AL）≥1.6mm，且鄰面AL≥3mm的位點(diǎn)分布于3個(gè)不同的區(qū)段，或至少有6顆牙，失牙數(shù)不超過14顆；②CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制訂的慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[5]：CHD患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)為左冠狀動(dòng)脈前降支、回旋支或右冠狀動(dòng)脈至少一支狹窄程度超過50%。排除：①6個(gè)月內(nèi)牙周治療史；②6個(gè)月內(nèi)抗生素治療史；③1個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)史；④除冠心病以外的系統(tǒng)性疾病，如惡性腫瘤、肝炎、呼吸系統(tǒng)疾??；⑤年齡＜40歲。

2 治療方法

兩組均進(jìn)行全口（第三磨牙除外）牙周檢查并記錄結(jié)果，所有檢查由同一名檢查者完成。檢查內(nèi)容包括：①附著喪失（attachment loss，AL）和牙周探診深度（probingd epth，PD）：除修復(fù)體或全冠邊緣超過釉牙骨質(zhì)界者，每牙均測(cè)量頰、舌側(cè)共6個(gè)位點(diǎn)并取其平均值作為該牙測(cè)量結(jié)果，以全口牙平均值（mAL和mPD）作為該研究對(duì)象的測(cè)量結(jié)果；②記錄牙齦出血指數(shù)（改良Mazza法）（bleeding index，BI）：每牙檢查頰側(cè)、近頰及舌側(cè)3個(gè)位點(diǎn)，取3個(gè)位點(diǎn)的平均值為該牙結(jié)果，全口牙平均值（mBOP）為該研究對(duì)象的測(cè)量結(jié)果；③菌斑指數(shù)（plaque index，PLI）。④所有患者在檢查后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行全口潔治。兩組患者長(zhǎng)期服用拜阿司匹林片，1次100mg，1天1次；血脂康膠囊1次300mg，1天2次。治療組加服白芍總苷膠囊，1次600mg，1天3次，飯后服用，10周為1個(gè)療程，治療期間不使用抗生素。治療后3個(gè)月復(fù)診，對(duì)兩組患者牙周狀況進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

觀察指標(biāo)：治療前和治療后3個(gè)月時(shí)取空腹外周靜脈血5mL，肝素抗凝，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)血脂四項(xiàng)，包括血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，治療前后組內(nèi)差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組組間差異比較采用成組t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各組間相關(guān)性采用pearson相關(guān)分析。

3 結(jié)果

3.1 兩組各項(xiàng)牙周指數(shù)比較 兩組治療后各項(xiàng)牙周指數(shù)（PD、AL、BI、PAL）與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后PD、AL、BI指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后牙周臨床指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后牙周臨床指標(biāo)比較（±s）

注：PD：探診深度；AL：附著喪失；BI：牙齦出血指數(shù)；PLI：菌斑指數(shù)；t1：組內(nèi)治療前后比較；t2：組間比較。

2.53±0.52 1.4±0.91 5.9 0.000 2.80±0.41 1.08±0.70 11.667 0.000 2.429 0.200對(duì)照組15治療組25治療前治療后t1值P值治療前治療后t1值P值t2值P值8.06±0.92 6.78±0.99 11.362 0.000 7.76±0.83 6.09±0.92 11.656 0.000 2.176 0.036 7.49±1.06 6.43±0.88 9.056 0.000 7.38±0.96 5.78±1.02 9.936 0.000 2.673 0.011 4.20±0.77 2.73±0.70 11.0 0.000 4.00±0.91 1.76±1.33 11.072 0.000 2.744 0.009

3.2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后CHD治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后T淋巴細(xì)胞亞群比較（%，±s）

表2 兩組治療后T淋巴細(xì)胞亞群比較（%，±s）

注：t1：組內(nèi)治療前后比較；t2：組間比較。

對(duì)照組1.56±0.27 1.38±0.22 3.582 0.003 1.34±0.22 1.34±0.18 0.015 0.988 2.215 0.033 15治療組25治療前治療后t1值P值治療前治療后t1值P值t2值P值65.73±2.99 71.33±4.32 5.553 0.000 67.28±5.75 70.28±5.05 5.276 0.000 2.431 0.02 34.27±3.39 37.93±4.32 3.604 0.003 41.12±5.25 48.41±3.55 7.010 0.000 2.32 0.026 22.20±3.30 25.67±3.11 7.124 0.000 31.24±5.88 37.04±4.64 4.919 0.000 1.829 0.047

3.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療后血脂比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3.4 各組治療前后Pearson相關(guān)分析 對(duì)照組和觀察組治療前后的PD與AL存在相關(guān)性。對(duì)照組治療前后PD：r=0.852，P＜0.001；AL：r=0.841，P＜0.001；治療組治療前后PD：r=0.665，P＜0.001；AL：r=0.665，P＜0.001。

表3 兩組治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

注：t1：組內(nèi)治療前后比較；t2：組間比較。

組別對(duì)照組LDL 2.77±1.24 2.77±1.08 0.036 0.972 2.58±1.24 2.15±0.98 2.361 0.027 2.07 0.047例數(shù)15治療組25治療前治療后t1值P值治療前治療后t1值P值t2值P值CHO 5.25±0.57 5.07±0.56 10.817 0.000 4.67±0.69 4.31±0.42 2.896 0.008 24.636 0.042 TG 1.37±0.32 1.27±0.29 2.648 0.019 1.37±0.33 1.27±0.27 1.785 0.087 2.079 0.046 HDL 1.41±0.20 1.28±0.14 2.660 0.019 1.38±0.19 1.24±0.34 6.019 0.000 2.717 0.010

4 討論

白芍是毛莨科植物芍藥的干燥根，中醫(yī)認(rèn)為其有養(yǎng)血、益氣、止痹、通絡(luò)的作用，其有效成分主要為一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷，統(tǒng)稱為白芍總苷（total glucosides of peony，TGP）。目前國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院正在研究將TGP用于治療系統(tǒng)性硬化癥、白塞病、未分化結(jié)締組織病以及結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)纖維化等，以進(jìn)一步拓展白芍總苷的應(yīng)用[6]，但在牙周炎中的應(yīng)用尚未見報(bào)道。

多項(xiàng)研究表明，牙周炎和冠心病及其危險(xiǎn)因素之間存在著廣泛和復(fù)雜的聯(lián)系，研究[7]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的牙周袋深度、出血指數(shù)及斑塊指數(shù)與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Beck等[8-9]觀察冠心病的患病率與臨床牙周狀況和抗17種牙周致病菌IgG抗體的關(guān)系，結(jié)果顯示宿主對(duì)牙周致病菌的免疫應(yīng)答反應(yīng)與冠心病等心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)。

對(duì)照組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+有顯著性差異（P＜0.05），提示對(duì)照組治療前因炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的免疫反應(yīng)過度得到抑制；CHD治療組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群除CD4+/CD8+外均有顯著性差異（P＜0.05），提示白芍總苷對(duì)CHD患者機(jī)體的免疫功能起到雙向調(diào)節(jié)作用。研究[10]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射白芍總苷可使異常增強(qiáng)的小鼠細(xì)胞免疫恢復(fù)正常，這可能是白芍總苷抑制自身免疫反應(yīng)的途徑之一。Pearson相關(guān)分析顯示對(duì)照組和治療組治療前后的PD與AL存在相關(guān)性，組間比較治療組PD、AL、BI、PLI較對(duì)照組改善更為顯著，局部感染范圍縮小，炎癥程度減輕。對(duì)照組治療前后血清學(xué)指標(biāo)除LDL外，治療組患者治療前后除TG水平未見差異外，其余血清學(xué)指標(biāo)均有顯著性差異（P＜0.05），表明通過調(diào)控機(jī)體炎癥因子水平改善了血脂代謝，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示白芍總苷通過調(diào)節(jié)血脂代謝途徑間接降低冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，有研究[11]證實(shí)，TGP具有明顯抑制血小板聚集作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]表明，白芍總苷可能通過促進(jìn)缺血再灌注損傷組織GRP78的表達(dá)，減輕缺血再灌注損傷。因此，白芍總苷不僅可以有效控制牙周組織局部炎癥，改善牙周健康狀況，并在一定程度上改善機(jī)體的自身免疫性炎癥，其抗血栓形成作用與抗缺血應(yīng)激損傷作用有助于降低誘發(fā)冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，TGP在冠心病伴發(fā)牙周炎患者及牙周炎合并其他系統(tǒng)疾病患者治療中是一種有獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值的藥物，可能有良好應(yīng)用前景。

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（收稿：2014-10-21 修回：2015-03-22）

1浙江省溫州市人民醫(yī)院口腔科（溫州 325000）；2溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)科（溫州 325000）

李辰或，Tel：13906631227;E-mail:wzlch72@126.com