抗氧化治療對2型糖尿病合并急性腦梗死患者RBP4及糖脂代謝的影響*

趙亮 趙健康

氧化應(yīng)激是糖尿病及其并發(fā)癥的共同機(jī)制，抗氧化已成為糖尿病及其并發(fā)癥新的治療手段，α-硫辛酸是目前抗氧化劑中作用最強(qiáng)的一種，在預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展方面?zhèn)涫荜P(guān)注[1-2]。血清視黃醇結(jié)合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）為近年發(fā)現(xiàn)的一種新的脂源性細(xì)胞因子，與肥胖、胰島素抵抗（IR）、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，成為新的研究熱點[3]。有學(xué)者將RBP4視為判斷2型糖尿?。═2DM）合并腦梗死患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[4]。抗氧化治療對該類患者RBP4水平的影響目前尚無報道，本研究通過使用α-硫辛酸治療T2DM合并急性腦梗死（ACI）患者，旨在觀察其對患者血清RBP4水平及糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2015年6月在臨沂市河?xùn)|區(qū)人民醫(yī)院住院的T2DM合并ACI患者110例，其中男57例，女53例；年齡37~84歲，平均（60.7±12.8）歲；糖尿病病程11個月~28年，平均（9.3±4.1）年。將患者按入院序號隨機(jī)分為治療組56例和對照組54例，所有患者符合1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和全國第四屆腦血管病變學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實，且腦梗死發(fā)病時間均在72 h之內(nèi)，并排除糖尿病急性并發(fā)癥、合并感染、繼發(fā)性糖尿病、肝腎功能異常、惡性腫瘤、腦出血、胃腸疾病及精神障礙患者。本研究已經(jīng)通過本院倫理委員會審理，所有研究對象均知情并簽署了同意書，兩組的性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組的一般資料比較

1.2 方法 所有受檢者入院24 h內(nèi)空腹采血，用日立7180Q全自動生化分析儀測定血糖（FPG、2 h PG、HbA1c）、血脂（TG、TC、LDL-C、FFA）、β細(xì)胞功能（HOMA-IR、HOMA-β）、胱抑素C（Cys-C）、半胱氨酸（Hcy）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肝腎功能等，采用膠乳免疫比濁法測定RBP4滴度，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供，嚴(yán)格按照其說明書程序操作。入院后患者均行生活方式干預(yù)，停用口服降糖藥物，單純給予胰島素控制血糖，應(yīng)用抗血小板凝聚、改善循環(huán)藥物，并根據(jù)患者血脂、血壓水平選用調(diào)脂、降壓藥物治療。在此基礎(chǔ)上治療組將α-硫辛酸注射液（亞寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）600 mg加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。對照組將維生素C 3.0 g加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。治療結(jié)束后空腹采血復(fù)查上述指標(biāo)，觀察治療前后患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP、β細(xì)胞功能、血糖、血脂、血壓、體重指數(shù)、心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)等方面的變化，按照《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》（NIHSS）進(jìn)行評分并比較治療前后的變化，同時觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以（s）表示，比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的RBP4、Cys-C、Hcy及hs-CRP比較 兩組治療前的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比較（s）

表2 兩組治療前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比較（s）

*P<0.01，△P<0.05；與治療前比較，#與對照組比較，P<0.01

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2.2 兩組治療前后血糖和β細(xì)胞功能比較 兩組治療前的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β 比 較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01或P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后的血脂指標(biāo)比較 兩組治療前的TG、TC、LDL-C、FFA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的TG、LDL-C、FFA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），但兩組治療后的TC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表3 兩組治療前后血糖和β細(xì)胞功能比較（s）

表3 兩組治療前后血糖和β細(xì)胞功能比較（s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.01，#P<0.05；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后兩小時血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島β細(xì)胞功能

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表4 兩組治療前后的血脂指標(biāo)比較（s） mmol/L

表4 兩組治療前后的血脂指標(biāo)比較（s） mmol/L

*與治療前比較，P<0.01；△與對照組比較，P<0.01；TG：甘油三脂；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FFA：脂肪酸

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2.4 兩組治療前后的NIHSS評分比較 兩組治療前的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后的NIHSS評分均低于治療前，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；兩組治療前后NIHSS評分差值分別為（4.67±2.51）分和（6.18±2.74）分，差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.641，P=0.002），見表5。

表5 兩組治療前后的NIHSS評分比較（s） 分

表5 兩組治療前后的NIHSS評分比較（s） 分

*與治療前比較，P<0.01

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2.5 兩組的不良反應(yīng)比較 治療組有2例出現(xiàn)輕微腹脹，1例出現(xiàn)皮膚瘙癢，經(jīng)對癥處理2 d內(nèi)癥狀消失；治療前后患者白細(xì)胞計數(shù)、血壓、體質(zhì)指數(shù)、心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)均無明顯變化，無患者退出冶療。

3 討論

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一，最近的全國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，18周歲以上成年人糖尿病的患病率高達(dá)11.6%[5]。長期高糖狀態(tài)下，血漿纖維蛋白原增加，血黏度升高，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)、脆性增加，循環(huán)血流減慢，紅細(xì)胞淤積、破裂，動脈內(nèi)膜光滑程度減低，彈性纖維和平滑肌纖維在動脈管壁中層的沉積增多，因此，糖尿病患者極易發(fā)生腦梗死[6]。糖尿病合并腦梗死致死率、致殘率高，存活者50%~70%遺留不同程度的肢體癱瘓、智力障礙、言語功能減退或喪失等后遺癥，已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，尋找新的治療措施，對于促進(jìn)糖尿病合并腦梗死患者的早日康復(fù)、改善預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

研究證實氧化應(yīng)激是缺血性腦血管病發(fā)生發(fā)展過程的重要因素。急性腦梗死時缺血、缺氧的線粒體產(chǎn)生大量自由基，再灌注時這些自由基大量進(jìn)入缺血組織引起生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜生理功能遭到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常而壞死?？寡趸委煴徽J(rèn)為是治療糖尿病及并發(fā)癥的新策略，在動物實驗中療效確切，但因臨床研究所選擇藥物的種類、劑量、療程等不同所獲得的結(jié)果差異較大。α-硫辛酸是目前臨床使用的抗氧劑中作用最強(qiáng)的一種，可通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、再生體內(nèi)其他抗氧化劑、螯合金屬離子等機(jī)制發(fā)揮治療作用[7]。同時α-硫辛酸還參與三羧酸循環(huán)，改善K+-Na+-ATP酶的活性，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞能量通路；另外，α-硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以順利通過血腦屏障深入到細(xì)胞各個部位發(fā)揮作用，所以也被稱為“萬能抗氧化劑”。α-硫辛酸在國內(nèi)外已被廣泛用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病腎病等糖尿病的慢性并發(fā)癥[8]。

本研究應(yīng)用抗氧化劑α-硫辛酸治療后發(fā)現(xiàn)患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平均明顯降低，與使用維生素C治療相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與Uyar等[9]的研究類似。RBP4是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，主要來源于脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞，與IR、肥胖及多種心腦血管危險因素密切相關(guān)[10]。研究認(rèn)為RBP4與糖尿病的多種并發(fā)癥相關(guān)，有學(xué)者將RBP4作為2型糖尿病合并腦梗死的預(yù)測因子[11]。胱抑素C（Cys-C）即半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是一種低分子蛋白質(zhì)，研究顯示Cys-C不僅是早期腎損害的標(biāo)志，還能夠預(yù)測糖尿病的發(fā)生，參與糖尿病大血管、微血管病變的發(fā)生和發(fā)展，半胱氨酸（Hcy）是腦梗死的獨立危險因素[12-13]。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是臨床上最敏感的炎性標(biāo)志物之一[14]。使用抗氧化劑α-硫辛酸治療后上述指標(biāo)均明顯下降說明α-硫辛酸可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除自由基、再生其他抗氧化劑等途徑而發(fā)揮降低脂肪因子分泌、調(diào)節(jié)半胱氨酸代謝、減輕炎癥反應(yīng)的作用。本研究也發(fā)現(xiàn)在胰島素用量相當(dāng)?shù)那闆r下使用α-硫辛酸治療后患者FPG、2 h PG、HbA1c下降更明顯，可能是通過α-硫辛酸直接保護(hù)β細(xì)胞免受自由基攻擊、抑制肝糖原分解、降低氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗等機(jī)制達(dá)到顯著降糖作用，與Bao等[15]的研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)使用α-硫辛酸治療后患者的TG、TC、LDL-C、FFA均明顯下降，顯示α-硫辛酸有明顯的調(diào)脂作用，從而降低血脂異常對胰島β細(xì)胞的脂毒性，利于β細(xì)胞功能的恢復(fù)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用α-硫辛酸治療后患者的HOMA-IA下降明顯，HOMA-β升高顯著，說明α-硫辛酸可明顯改善胰島素抵抗，改善胰島β細(xì)胞功能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用α-硫辛酸治療后患者NIHSS評分明顯降低，表明α-硫辛酸可通過降糖、調(diào)脂、降低氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗等途徑改善腦細(xì)胞代謝，促進(jìn)患者癥狀的改善和功能的恢復(fù)[16]。在整個治療過程中，僅個別患者出現(xiàn)輕微不適，經(jīng)對癥處理癥狀很快消失，說明α-硫辛酸用于治療糖尿病合并腦梗死是安全的。

綜上所述，本研究認(rèn)為抗氧化劑α-硫辛酸治療2型糖尿病合并急性腦梗死可明顯降低患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平，降低血糖、血脂水平，改善β細(xì)胞功能，促進(jìn)病情康復(fù)，療效顯著，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。但是由于本研究觀察的病例數(shù)尚少，α-硫辛酸治療該類疾病的具體機(jī)制、藥物的最佳劑量和療程、藥物應(yīng)用的適應(yīng)證等問題，還需進(jìn)一步深入研究。

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