宮頸癌前哨淋巴結(jié)的臨床研究*

陳麗珍 林莉萍

宮頸癌是目前世界上較為常見(jiàn)的婦科病惡性腫瘤，其危害了廣大婦女的身心健康，宮頸癌的發(fā)病率越來(lái)越高，發(fā)病年齡越來(lái)越趨于年輕化。目前，全世界宮頸癌每年新發(fā)現(xiàn)的病例大概有50余萬(wàn)，其中85%的宮頸癌患者都集中在發(fā)展中國(guó)家[1]。而在我國(guó)宮頸癌每年新發(fā)現(xiàn)的病例大概有13余萬(wàn)[2]。盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后和手術(shù)后治療的一個(gè)重要點(diǎn)，也是決定手術(shù)范圍和術(shù)后輔助治療的重要依據(jù)。筆者從2010年1月開(kāi)始開(kāi)展宮頸癌的術(shù)前染色法定位前哨淋巴結(jié)的研究。示蹤劑的選擇主要采用亞甲藍(lán)，主要檢測(cè)的是宮頸癌前哨淋巴結(jié)，主要是通過(guò)術(shù)后病理來(lái)判斷盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，并且通過(guò)免疫組化以及病理切片來(lái)檢測(cè)宮頸癌前哨淋巴結(jié)，通過(guò)兩種方式來(lái)提高宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率，現(xiàn)將具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2014年1月本院收治的40例診斷為宮頸癌Ⅰb~Ⅱb期患者作為研究對(duì)象，術(shù)前取病理活檢后確診，均于本院行宮頸癌根治術(shù)，平均年齡49歲（31~72歲）。排除標(biāo)準(zhǔn)：有大劑量的腹盆腔放療史；盆腹腔有嚴(yán)重粘連；有腹膜后手術(shù)史；臨床及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；合并其他惡性腫瘤史；合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。蛔訉m增大超過(guò)孕3個(gè)月。

1.2 方法 注射亞甲藍(lán)的時(shí)間為手術(shù)前當(dāng)日的清晨[3]。手術(shù)患者取截石位后暴露出宮頸并消毒，采用1 mL的注射器，在宮頸癌周?chē)殖?個(gè)點(diǎn)（一般選擇3、6、9、12點(diǎn)）注射1%的亞甲藍(lán)總共2~4 mL，注射時(shí)垂直進(jìn)針、緩慢推注，以防止藥物外漏，注射時(shí)深度大約為0.5~1.5 cm，注射完畢后用紗布?jí)鹤∽⑸溽樠?，防止注射后的亞甲藍(lán)外滲。注射后90~180 min行手術(shù)，注射后術(shù)中術(shù)者即可以看見(jiàn)子宮闊韌帶、宮頸周?chē)缺粊喖姿{(lán)藍(lán)染，打開(kāi)腹膜后，直接肉眼辨認(rèn)出藍(lán)染淋巴結(jié)位置，仔細(xì)確認(rèn)，將藍(lán)染的淋巴結(jié)標(biāo)記為前哨淋巴結(jié)，按常規(guī)先行雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。由于術(shù)者習(xí)慣通常先行右側(cè)盆腔清掃術(shù)再行左側(cè)清掃術(shù)，再行廣泛全子宮切除術(shù)。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）前哨淋巴結(jié)檢出結(jié)果判斷：在術(shù)中發(fā)現(xiàn)藍(lán)染的淋巴結(jié)為前哨淋巴結(jié)，而術(shù)中未發(fā)現(xiàn)藍(lán)染的則視為試驗(yàn)失敗。（2）活檢評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)的Louisville大學(xué)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[4]。前哨淋巴結(jié)陰性：前哨淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移；前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性：前哨淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；假陰性：盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，而前哨淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。（3）病理結(jié)果判斷：術(shù)后的所有盆腔淋巴結(jié)采用多層切片及免疫組化檢測(cè)前哨淋巴結(jié)，檢測(cè)結(jié)果是診斷轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié)果

在40例宮頸癌患者中，其中37例患者在行宮頸癌根治術(shù)中均可見(jiàn)藍(lán)染的淋巴結(jié)或淋巴管，無(wú)染料攝取患者3例，前哨淋巴結(jié)識(shí)別率達(dá)92.5%，37例成功定位前哨淋巴結(jié)共91枚，占總切除淋巴結(jié)的19.44%，平均每例患者檢出前哨淋巴結(jié)為2.5枚。前哨淋巴結(jié)分布區(qū)域以閉孔、髂外、髂內(nèi)多見(jiàn)，前哨淋巴結(jié)對(duì)于盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)率為92.5%，假陰性發(fā)現(xiàn)率為0。亞甲藍(lán)注射劑量為2~3 mL的25例，20例檢出前哨淋巴結(jié)，檢出率僅為80%，而另外17例注射亞甲藍(lán)劑量為3~4 mL的患者全部檢出前哨淋巴結(jié)。全部40例患者均經(jīng)病理確診存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性11例，不同病理特征前哨淋巴結(jié)檢出情況見(jiàn)表1。

表1 不同病理特征前哨淋巴結(jié)檢出情況 例（%）

3 討論

宮頸癌的主要擴(kuò)散方式是通過(guò)局部的浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移來(lái)達(dá)到的[6-8]。盆腔的淋巴結(jié)是否出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移決定了手術(shù)治療的范圍，而且其還是術(shù)后進(jìn)行輔助治療的依據(jù)[9-10]。前哨淋巴結(jié)是腫瘤引流的第一站，如果前哨淋巴結(jié)檢查為陽(yáng)性，那么就說(shuō)明了這一淋巴區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，需要對(duì)其進(jìn)行淋巴結(jié)的清掃術(shù)，如果檢測(cè)后前哨淋巴結(jié)是陰性則可以認(rèn)為該區(qū)域并沒(méi)有出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即不需要對(duì)其進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)[11]。這些在乳腺癌以及惡性黑色素瘤等淺表性的腫瘤中已經(jīng)成為了常規(guī)的手段，在此次研究中，前哨淋巴結(jié)的識(shí)別率為92.5%，假陰性率為0，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道相似[12-13]。

示蹤劑的選擇：前哨淋巴結(jié)的檢查方法大概可以分為以下3種，首先手術(shù)前或手術(shù)中使用的生物活性染料[14-15]。目前的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中比較常用的生物染料主要有亞甲藍(lán)、異硫藍(lán)以及專(zhuān)利藍(lán)等。其次是在術(shù)前注射放射性膠體（如99mTc-Dx、99mTc-膠體白蛋白等）[16-17]。最后是聯(lián)合生物染料與放射性膠體識(shí)別方法，能夠提高檢測(cè)的靈敏度。而此次研究所使用的示蹤劑為亞甲藍(lán)。當(dāng)對(duì)宮頸注入亞甲藍(lán)示蹤劑時(shí)，等待90~180 min后打開(kāi)腹膜，查找藍(lán)染的淋巴結(jié)順序?yàn)閷m頸淋巴結(jié)、宮旁淋巴結(jié)至盆腔淋巴結(jié)，此次研究失敗的1例患者打開(kāi)腹膜未見(jiàn)藍(lán)染，考慮主要失敗原因有2點(diǎn)，第一點(diǎn)，有可能是因?yàn)樽⑸浜髸r(shí)間過(guò)長(zhǎng)未能觀察到；第二點(diǎn)，有可能是注射的位置深度不足或者是出現(xiàn)了外漏使得組織攝入量不足，其具體原因還有待進(jìn)一步研究。在此次研究的40例宮頸癌患者中，前哨淋巴結(jié)對(duì)于盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)率為92.5%，假陰性發(fā)現(xiàn)率為0。亞甲藍(lán)注射劑量為2~3 mL的25例，20例檢出前哨淋巴結(jié)，檢出率僅為80%，而另外17例注射亞甲藍(lán)劑量為3~4 mL的患者全部檢出前哨淋巴結(jié)。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，可以發(fā)現(xiàn)在使用示蹤劑時(shí)隨著示蹤劑的注射劑量增加，對(duì)于以下淋巴結(jié)的檢出率在相對(duì)上升，在劑量<1.5 mL時(shí)檢出率為50%，在劑量為2 mL時(shí)檢出率為83%，而當(dāng)劑量>4 mL時(shí)檢出率達(dá)到了91%，所以推薦注射示蹤劑的劑量至少在2 mL以上。

影響前哨淋巴結(jié)檢出的因素：某些術(shù)前放化療會(huì)影響前哨淋巴結(jié)的檢出，從理論上說(shuō)術(shù)前的放化療都會(huì)不同程度的影響正常淋巴結(jié)的引流，但從國(guó)外的治療中可以發(fā)現(xiàn)，入選病例都是初治患者，術(shù)前放化療是否影響前哨淋巴結(jié)的識(shí)別率尚有待更多數(shù)據(jù)對(duì)比研究，本組研究中有1例患者因腫瘤直徑過(guò)大（4~5cm）前哨淋巴結(jié)識(shí)別失敗，這可能與宮頸腫瘤過(guò)大，無(wú)法找到正確的注射部位，或出現(xiàn)腫瘤壞死以及癌栓堵塞等有關(guān)，在注射示蹤劑的操作過(guò)程中常見(jiàn)較多的染料或腹膜外溢導(dǎo)致淋巴管內(nèi)的染料攝入不足，淋巴結(jié)的染料積聚太少而導(dǎo)致沒(méi)有藍(lán)染或失敗。

前哨淋巴結(jié)的病理檢查意義：本組患者采用多層切片以及免疫組化檢測(cè)前哨淋巴結(jié)，對(duì)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性而病理陰性的切片者進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)部分有微小灶轉(zhuǎn)移，這說(shuō)明了免疫組化可以提高鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率。

宮頸癌前哨淋巴結(jié)應(yīng)用藍(lán)染料法進(jìn)行檢測(cè)是十分可行的[18]。前哨淋巴出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況對(duì)于盆腔的淋巴結(jié)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移具有非常重要的指導(dǎo)意義以及十分可靠的預(yù)測(cè)力，目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外使用亞甲藍(lán)等生物染料藍(lán)染前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)并發(fā)癥或副作用等。所以使用亞甲藍(lán)作為示蹤劑檢測(cè)宮頸癌前哨淋巴結(jié)是十分可行的，可以非常準(zhǔn)確的識(shí)別以及定位前哨淋巴結(jié)的位置，并且，用亞甲藍(lán)作為示蹤劑檢出率會(huì)比較高。準(zhǔn)確的檢查前哨淋巴對(duì)于預(yù)測(cè)盆腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，是有一定的臨床價(jià)值與意義。

[1] Crosbie E J，Einstein M H，F(xiàn)ranceschi S，et al.Human papillomavirus and HPV vaccines[J].World Health Organization，2007，370：890-907.

[2]王金桃，高爾生.HPV感染與宮頸癌關(guān)系研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：婦幼保健分冊(cè)，2003，14（6）：366-468.

[3]黃懿，黃浩，張志誠(chéng)，等.腹腔鏡下前哨淋巴結(jié)檢測(cè)在早期宮頸癌中的應(yīng)用[J].中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2008，8（8）：725-728.

[4]吳玉梅，王建東，宋芳，等.早期宮頸癌前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的臨床研究[J].腫瘤學(xué)雜志，2008，14（2）：91-94.

[5] Delgado G， Bundy B，Zaino R，et al.Prospective surgicalpathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix：a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，1990，38（3）：352-357.

[6] Cabanas R M.An approach for the treatment of penile carcinoma[J].Cancer，1977，39（2）：456-466.

[7] Echt M L，F(xiàn)inan M A，Hoffman M S，et al.Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical，uterine and vulvar malignancies[J].South Med J，1999，92（2）：204-208.

[8] Mcmasters K M，Giuliano A E，Ross M I，et al.Sentinel lymph node biopsy for breast cancer—not yet the standard of care[J].N Engl J Med，1998，339（14），990-995.

[9] Alex J C，Krag D N.The gamma-probe-guided resection of radio labeled primary lymph nodes[J].Surg Oncol N Am，1996，5（1）：33-41.

[10] Albertini J J，Lyman G H，Cox C，et al.Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer[J].JAMA，1996，276（22）：1818-1822.

[11] Echt M L，F(xiàn)inan M A，Hoffman M S，et al.Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical，uterine，and vulvar malignancies[J].South Med J，1999，92（2）：204-208.

[12] Dargent D，Martin X，Mathevet P.Laparoscopic assessment of the sentinel lymph node in early stage cervical cancer[J].Gynecologic Oncology，2000，79（3）：411-415.

[13] O'Boyle J D，Coleman R L，Bernstein S G.Intraoperative lymphatic mapping in cervix cancer patients undergoing radical hysterectomy：a pilot study[J].Gynecologic Oncology，2000，79（2）：238-243.

[14]王華英，孫建民，湯潔.子宮頸癌根治術(shù)中的淋巴顯影和SLN識(shí)別[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（1）：7-9.

[15] Malur S，Krause N，Kohler C.Sentinel lymph node detection in patient with cervical cancer[J].Gynecologic Oncology，2001，80（2）：254-257.

[16] Smillie T，Hayashi A，Rusnak C.Evaluation of feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy in early breast cancer[J].American Journal of Surgery，2001，181（5）：427-430.

[17] Wang H Y，Sun J M，Lu H F.Micrometastases detected by cytokeratin 19 expression in sentinel lymph nodes of patients with early stage cervical cancer[J].International Journal of Gynecological Cancer，2006，16（2）：643-648.

[18]盛修貴，李大鵬，劉乃富.早期子宮頸癌前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的臨床意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（1）：10-13.