低分子肝素抗凝治療對子癇前期產(chǎn)婦血清MMP-9、胱抑素C水平的影響*

張麗 易箐 崔霞

子癇前期是特有的妊娠期并發(fā)癥，屬于妊娠期高 血壓的疾病類型之一。早發(fā)型重度子癇前期，嚴重影響產(chǎn)婦及其嬰兒的身體健康[1]。文獻[2-3]顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）與胱抑素C（Cystatin C，CyC）在子癇前期發(fā)生與發(fā)展中具有重要的作用，兩者在子癇前期病情的評估中具有重要的價值?？鼓委熢诟纳谱影B前期病情程度中的價值顯著。但關于低分子肝素抗凝治療對子癇前期產(chǎn)婦血清MMP-9、胱抑素C水平的影響研究罕見，本研究就這一問題進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2015年1月本院產(chǎn)科分娩的單胎子癇前期患者97例作為研究對象。全部患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，觀察組49例，年齡21~40歲，平均（30.85±6.01）歲；孕周28~36周，平均（32.96±2.14）周；初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦13例；入院時收縮壓（SBP）（155.24±12.41）mm Hg，舒張壓（DBP）（97.41±10.25）mm Hg；對照組48例，年齡22~41歲，平均（30.91±6.15）歲；孕周28~36周，平 均（32.94±2.11） 周； 初 產(chǎn) 婦36例， 經(jīng) 產(chǎn) 婦12例；入院時SBP（155.19±12.38）mm Hg，DBP（97.39±10.18）mm Hg。兩組年齡、孕周、孕產(chǎn)次與入院時血壓水平等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：全部患者均符合《婦產(chǎn)科學》第8版關于子癇前期的診斷標準[4]；單胎分娩。排除標準：具有藥物過敏史或肝素過敏史，合并肝功能異常，出血性疾病，預期24 h內(nèi)自然分娩或剖宮產(chǎn)患者，合并血液系統(tǒng)疾病、消化道潰瘍、顱內(nèi)高壓、凝血功能異常與精神性疾病等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組采用常規(guī)治療：（1）左側臥位休息。（2）硫酸鎂沖擊治療聯(lián)合硫酸鎂維持量解痙治療。（3）對于具有降壓治療指征患者采用硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾藥物口服治療，對于血壓控制尚不穩(wěn)定者采用靜脈降壓藥物治療。（4）對于孕周少于34周患者采用促胎兒肺部成熟治療。（5）嚴密監(jiān)測患者每日出入量、脈搏與血壓等情況，鼓勵患者食用優(yōu)質(zhì)蛋白、復方氨基酸膠囊。（6）對于合并羊水偏少的產(chǎn)婦靜脈滴注能量合劑以改善胎盤灌注。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎上采用低分子肝素（商品名：齊征；生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20030429）4100 IU，皮下注射，1次/d，7 d為一療程，14 d為總療程。

1.3.2 檢測方法 全部產(chǎn)婦于治療前后采集肘靜脈血3 mL，置入未加抗凝劑試管中，靜置30 min，采用4000 r/min離心操作15 min，分離血清2 mL置于EP管中，置于-70 ℃中低溫保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附 試 驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清MMP-9，嚴格按照MMP-9試劑盒（美國R&D公司）說明書操作。采用乳膠顆粒增強免疫散射濁度法測定血清CyC水平，嚴格按照CyC試劑盒（德國Dade Behring公司）說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以（s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組SBP、DBP、終止妊娠孕周及新生兒出生體重比較 觀察組SBP、DBP水平均明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組終止妊娠孕周、新生兒出生體重均明顯優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組SBP、DBP、終止妊娠孕周及新生兒出生體重比較（s）

表1 兩組SBP、DBP、終止妊娠孕周及新生兒出生體重比較（s）

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2.2 兩組治療前后血清MMP-9、CyC水平比較 治療前，兩組血清MMP-9、CyC水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，全部患者血清MMP-9、CyC水平均明顯低于治療前，觀察組血清MMP-9、CyC水平均明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清MMP-9、CyC水平比較（s）

表2 兩組治療前后血清MMP-9、CyC水平比較（s）

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2.3 兩組妊娠結局比較 兩組自然分娩率與剖宮產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組妊娠合并癥發(fā)生率明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 3。

3 討論

子癇前期病理原因及其發(fā)生機制尚未完全明確。近期研究顯示，滋養(yǎng)細胞對子宮內(nèi)膜侵蝕不足導致“胎盤淺著床”，造成胎盤缺氧、缺血，最終導致子癇前期發(fā)生與發(fā)展[5]。MMP-9在評估滋養(yǎng)細胞侵蝕中具有重要的意義。腎臟是子癇前期產(chǎn)婦病變累及的常見器官，早期腎功能改變對子癇前期產(chǎn)婦的診斷與治療效果評估具有重要的作用[6]。血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）是評估腎小球濾過率（GFR）的常規(guī)指標，但由于兩者容易受機體代謝率、飲食等因素的影響，難以精確評估GFR[7]。同時，相關研究證實，子癇前期患者常合并腎功能受損，早期腎功能受損時，GFR仍處于正常參考值，而CyC水平可能增加[8]。另一方面，內(nèi)皮細胞損傷、促凝因子與抗凝因子失衡、血液高凝狀態(tài)是子癇前期病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)。子癇前期患者的臨床表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓與胎兒生長受限等，嚴重者甚至出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征（HELLP）、胎兒生長受限（FGR）與胎盤早剝等并發(fā)癥[9]。因此，糾正血液高凝狀態(tài)是子癇前期的重要治療手段。低分子肝素抗凝治療有助于改善妊娠結局與圍產(chǎn)結局，低分子肝素是普通肝素經(jīng)蛋白酶裂解而形成的小分子肝素，分子量約為4000~6500 D，其能溶解血栓，降低血小板聚集，通過激活血管活性物質(zhì)與血管緊張素，從而抑制血管收縮，改善器官血流灌注量[10-11]。但關于低分子肝素抗凝治療對子癇前期患者血清MMP-9與血清CyC水平的影響研究罕見。

表3 兩組分娩方式及妊娠合并癥比較

本研究結果顯示，與常規(guī)治療患者比較，聯(lián)合低分子肝素抗凝治療患者SBP、DBP水平明顯降低，終止妊娠孕周明顯延長，新生兒出生體重明顯增高。治療前，兩種治療方式患者血清MMP-9、CyC水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，全部患者血清MMP-9、CyC水平明顯低于治療前，其中聯(lián)合低分子肝素抗凝治療患者血清MMP-9、CyC水平明顯低于常規(guī)治療患者。兩種治療方式患者自然分娩率與剖宮產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但聯(lián)合低分子肝素抗凝治療患者妊娠合并癥發(fā)生率明顯降低。大量研究顯示，子癇前期患者廣泛存在凝血功能異常，抗凝治療在改善妊娠結局中具有重要的意義[12]。低分子肝素通過降低血小板聚集功能與促進血栓溶解，從而顯著改善凝血功能，同時通過抑制血管收縮，從而顯著改善臟器血液循環(huán)功能，最終改善子癇前期患者的病情程度與妊娠結局[13]。MMP-9（明膠酶B），是胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的蛋白水解酶之一，具有促進細胞浸潤，降解胎盤蛻膜基質(zhì)，從而降低胎盤滋養(yǎng)細胞對子宮內(nèi)膜侵蝕功能，導致胎盤淺著床，導致子癇前期病情的發(fā)生與發(fā)展[14]。CyC是胱抑素蛋白超家族成員之一，胱抑素通過腎臟組織代謝，經(jīng)腎小球濾過，從而抑制胱抑素進入血液循環(huán)。相關文獻[15]顯示，子癇前期產(chǎn)婦腎小球濾過功能顯著降低，從而導致腎小球對CyC的清除功能降低，CyC進入血液循環(huán)，導致血清CyC水平顯著增高。因此，血清MMP-9、CyC水平的增高幅度與子癇前期病情程度具有緊密的關系，血清MMP-9、CyC水平越高，子癇前期病情越嚴重，其對妊娠結局的負面影響越嚴重。反之，通過低分子肝素抗凝治療可顯著降低血清MMP-9、CyC水平，從而顯著改善子癇前期患者的妊娠結局。

綜上所述，分子肝素抗凝治療可通過顯著降低子癇前期產(chǎn)婦血清MMP-9、CyC水平，并顯著改善妊娠結局，值得臨床推廣應用。

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