癲癇中ERK信號通路的研究進(jìn)展

侯保華　瞿祥薇　李臣鴻

摘 要 ERK信號通路主要包括ERK1和ERK2兩種異構(gòu)體，兩者具有80%以上的同源性，可以通過磷酸化后參與神經(jīng)元的興奮過程，與癲癇的發(fā)病機制相關(guān)，研究認(rèn)為，ERK1/2磷酸化作為癲癇發(fā)作過程中的早起反應(yīng)，可以作為抗癲癇藥的治療靶點，也有助于具體研究癲癇發(fā)病機制。本文主要從ERK信號通路的認(rèn)識、ERK信號通路參與癲癇發(fā)病機制和與ERK信號通路相關(guān)的癲癇治療來闡述當(dāng)前的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 ERK信號通道 癲癇 發(fā)病機制 治療

中圖分類號：R363 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2015.02.023

Progress of ERK Signaling Pathway in Epilepsy

HOU Baohua， QU Xiangwei， LI Chenhong

（College of Biomedical Engineering， South-central University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract ERK signaling pathway includes ERK1 and ERK2 two isomers， both have more than 80% homology， can participate in the process of neuronal excitability through after phosphorylation associated with the pathogenesis of epilepsy， the researchers believe， ERK1 / 2 phosphorylation as seizures during early reaction， can be used as a therapeutic target antiepileptic drugs also help specific study the pathogenesis of epilepsy. This article from the understanding of ERK signaling pathway， ERK signaling pathways involved in the pathogenesis of epilepsy and ERK signaling pathways associated with epilepsy to explain the current research progress.

Key words ERK signaling pathway; epilepsy; pathogenesis; treatment

通過感知各種外界刺激，生物機體能釋放對細(xì)胞內(nèi)有分析作用的信號因子，使某些基因出現(xiàn)表達(dá)水平的變化。在這樣的信號傳導(dǎo)過程中，絲裂原活化蛋白激酶（MARK）起到很大的作用，它能作用于中樞神經(jīng)中和參與胞外信號反應(yīng)。并且能通過磷酸化激活該通路，可參與多種神經(jīng)病理過程。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白酶（Extracellular signal-regulated kinase， ERK），屬于MARK家族中的一種，主要包括ERK1和ERK2兩種異構(gòu)體，因具有80%以上的同源性，統(tǒng)稱為ERK1/2。ERK1/2主要是被磷酸化后參與神經(jīng)元的興奮過程，而癲癇是與神經(jīng)元異常興奮相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要特征是神經(jīng)元同步性異常放電，由于其發(fā)病機制的復(fù)雜性，至今未完全闡明，這就造成了臨床治愈率有限性。但是已經(jīng)有多種報道說明，ERK信號通路廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，并在癲癇疾病中的出現(xiàn)表達(dá)異常，并且通過使用ERK1/2阻滯劑可以參與保護神經(jīng)元，進(jìn)而證明ERK通路參與癲癇的發(fā)病過程。①

雖然已經(jīng)有多種報道證明ERK信號通路在癲癇模發(fā)病過程中起作用，但是其起作用的機理并不十分清楚，有文獻(xiàn)報道說明ERK信號通路主要通過激活下游底物引起神經(jīng)元的異常狀態(tài)，如c-fos，屬于ERK的下游因子，反應(yīng)為急性活動依賴性事件與基因長期表達(dá)之間的聯(lián)系紐帶，因此c-fos被稱為細(xì)胞內(nèi)的第三信使，②正常生理狀態(tài)下，c-fos只有很低的表達(dá)水平，但是通過外界刺激后，會導(dǎo)致ERK信號通路的激活，通過進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMPresponsiveelement binding protein， CREB）等轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，③從而會對c-fos產(chǎn)生相應(yīng)的激活作用（圖1），進(jìn)而影響到CNS（中樞神經(jīng)區(qū)域）的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能長時程的改變，如對NMDAR的上調(diào)表達(dá)，促進(jìn)海馬興奮突觸回路的形成，導(dǎo)致興奮的延長性（圖1）。也有報道說明ERK1/2主要通過直接作用于胞體或者突觸后膜導(dǎo)致A型K+通道快速失活，進(jìn)而對動作電位的頻率和振幅產(chǎn)生影響，增強神經(jīng)元興奮性，從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)病。④

1 ERK信號通路相關(guān)的癲癇治療

近些年來癲癇治療已經(jīng)有了較大的發(fā)展，但目前臨床上最常用的一線藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等多為控制性藥物，但是仍有約20%的癲癇病人患病的頑固性無法通過藥物進(jìn)行治療和控制，此類病人多使用外科手術(shù)治療，主要通過切除腦內(nèi)的一部分來達(dá)到抑制癲癇的作用，多種臨床數(shù)據(jù)證實這種治療方法有較高的成功率但可能有多種并發(fā)癥，如失語、偏癱等。癲癇中ERK信號通路的作用發(fā)現(xiàn)，為研究癲癇發(fā)病提供了一個新的解決思路。

圖1 ERK及相關(guān)基因作用示意圖

2 藥物治療

通過信號通路深入了解，人們明確了ERK信號通路在癲癇疾病中的作用，有學(xué)者指出，ERK1/2磷酸化作為癲癇發(fā)作過程中的早起反應(yīng)，可以作為抗癲癇藥的治療靶點。⑤丙戊酸鈉作為已知的抗癲癇一類藥，能很好地控制失身和全身痙攣發(fā)作，⑥不僅如此，丙戊酸鈉能抑制海馬神經(jīng)元癲癇樣放電后ERK1/2的磷酸化水平，加藥癲癇模型中的ERK1/2有顯著降低，有報道猜測是丙戊酸鈉的加入，可能影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子下調(diào)，而腦源性營養(yǎng)因子恰恰是ERK1/2的上游激活因子，丙戊酸鈉正式通過作用于腦源性營養(yǎng)因子，從而影響ERK1/2的表達(dá)。⑦

3 電針刺激治療

神經(jīng)電生理、立體定位技術(shù)的發(fā)展，研究人員開始嘗試使用神經(jīng)電刺激治療癲癇，這一獨特的治療手段能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+離子、調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)因子的表達(dá)和凋亡相關(guān)基因等方面具有良好的效果，并在臨床上取得了良好的效果，治療的方法有腦深部電刺激、周圍神經(jīng)刺激、直接刺激癲癇灶或大腦皮層電刺激。⑧有中醫(yī)研究表明，通過電刺激癲癇模型大鼠腦部百會和大椎兩穴，可顯著降低模型海馬CA1、CA3區(qū)的ERK1/2表達(dá)，調(diào)節(jié)ERK信號通路，對大腦起到保護作用。⑨雖然研究結(jié)果不錯，但是依然存在機制不明確等問題。

4 伽馬刀照射治療

近年來，有很多關(guān)于使用伽馬刀手術(shù)治療的報道，并且人們逐步認(rèn)可了這項技術(shù)在治療頑固性癲癇方面的優(yōu)勢，已成為不開顱治療的重要手段，而且大量的動物實驗和臨床研究也肯定了伽馬刀治療癲癇的效果，但是有時會有不良反應(yīng)的出現(xiàn)，如大鼠行為學(xué)的改變，組織出現(xiàn)水腫或者壞死，而且伽馬刀照射治療的作用機制并不清楚，可能與細(xì)胞凋亡、興奮性氨基酸及抑制性氨基酸的失衡、氧自由基、離子通道等有關(guān)，但已證實，通過伽馬刀照射匹羅卡品致癲癇大鼠，發(fā)現(xiàn)ERK1/2信號通路會有明顯的下調(diào)影響，并能顯著抑制ERK1/2信號通路的激活。⑩

綜上所述，ERK信號通路和癲癇存在著密切的關(guān)系，但是ERK信號通路并不一定是癲癇發(fā)病的唯一機制，癲癇的復(fù)雜性，注定是需要整體的、全方位的治療，但是已有多種研究證實ERK信號通路在治療癲癇中的重要性，期待新型的研究手段的出現(xiàn)。

注釋

① Sanna PP， Simpson C， Lutjens R， Koob G. ERK regulation in chronic ethanol exposure and withdrawal. Brain research，2002.948（1）：186-91.

② Cates HM， Thibault M， Pfau M， Heller E， Eagle A， Gajewski P， et al. Threonine 149 Phosphorylation EnhancesFosB Transcriptional Activity to Control Psychomotor Responses to Cocaine. The Journal of Neuroscience. 2014;34（34）：11461-9.

③ Inoue T， Suzuki Y， Mizuno K， Nakata K， Yoshimaru T， Ra C. SHP-1 exhibits a pro-apoptotic function in antigen-stimulated mast cells： positive regulation of mitochondrial death pathways and negative regulation of survival signaling pathways. Molecular immunology，2009.47（2）：222-32.

④ Bansal VK， Meriggioli MN. Immunotherapy in the Treatment of Autoimmune Neuromuscular Diseases. ?Neuromuscular Disorders in Clinical Practice： Springer; 2014：341-62.

⑤ Di Maio R， Mastroberardino PG， Hu X， Montero L， Greenamyre JT. Pilocapine alters NMDA receptor expression and function in hippocampal neurons： NADPH oxidase and ERK1/2 mechanisms. Neurobiology of disease，2011.42（3）：482-95.

⑥ 楊昉，劉玲，李倩，戴加飛，程茅嶶，孔麗，et al. 奧卡西平治療兒童癲癇導(dǎo)致腦電圖惡化 1 例報告并文獻(xiàn)分析 （英文）.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2012（5）：495-8.

⑦ Bath KG， Scharfman HE. Impact of early life exposure to antiepileptic drugs on neurobehavioral outcomes based on laboratory animal and clinical research.Epilepsy & Behavior. 2013;26（3）：427-39.

⑧ 楊輝.神經(jīng)電刺激技術(shù)在癲癇治療中的應(yīng)用. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2012.34（22）：2235-9.

⑨ 楊忠華，許能貴，易瑋，于濤，董正妮.針刺調(diào)節(jié) MAPK/ERK 通路對腦缺血模型大鼠的干預(yù)作用[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010.27（1）：23-6.

⑩ 霍文滔，梁軍潮，伍猶梁，張聿浩，劉德平.伽瑪?shù)墩丈鋵ζチ_卡品致癇大鼠 DBP-ERK1/2 信號通路的影響.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2011（6）：331-4.