急性冠狀動(dòng)脈綜合征PCI術(shù)后近期交叉應(yīng)用替格瑞洛和波立維的臨床研究

汪捷猛 趙巖 李長道

急性冠狀動(dòng)脈綜合征PCI術(shù)后近期交叉應(yīng)用替格瑞洛和波立維的臨床研究

汪捷猛 趙巖 李長道

作為冠心病， 特別是急性冠脈綜合征（ACS）治療的重要手段， 冠脈介入治療（PCI）可以心肌血運(yùn)重建， 改善心肌缺血。PCI的成功率及患者預(yù)后不僅取決于PCI手術(shù)操作， 還與積極的藥物治療和生活方式干預(yù)密切相關(guān)。雙聯(lián)抗血小板治療可以降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓及缺血事件的發(fā)生。臨床上常用的抗血小板方案主要為在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷。目前， 新型口服抗血小板藥——替格瑞洛已在臨床上應(yīng)用，臨床研究已經(jīng)證實(shí)了替格瑞洛較氯吡格雷能夠進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)事件， 而且出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加［1］。但是， 現(xiàn)在替格瑞洛尚未列入醫(yī)保范圍， 在實(shí)際臨床工作中常常遇到替格瑞洛和氯吡格雷交叉應(yīng)用的現(xiàn)象。本文主要觀察與總結(jié)ACS患者PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷的有效性與安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2013 ～2014年住院ACS介入治療患者 （ 包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死）為入選對(duì)象，共236例， 男128例， 女108例， 年齡37～81歲， 平均年齡（51±15.7）歲。排除下列患者: 預(yù)計(jì)從心電圖（ECG）到首次PCI 球囊擴(kuò)張時(shí)間＞120 min；因指示事件接受負(fù)荷劑量或維持劑量替格瑞洛、氯吡格雷；隨機(jī)化前24 h同時(shí)給予或者計(jì)劃同時(shí)給予可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物或強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A抑制劑， 后者在研究期間不能停用；研究期間擬行外科手術(shù)；已知具臨床意義的血小板減少或貧血；需要透析；在沒有功能性植入式起搏器的情況下， 具備以下任一條件：已知病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二或三度AV阻滯或記錄可疑心動(dòng)過緩引起的暈厥。所有患者符合PCI要求， 常規(guī)進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備， 特別是藥物準(zhǔn)備， 如雙抗血小板、他汀類藥物、肝素等。入選患者隨機(jī)分為A組（氯吡格雷組116例）、B組（替格瑞洛組53例）、C組（交叉用藥組67例）三組， 三組年齡、性別、體重、伴有高危因素、冠狀動(dòng)脈病變特性、支架特征及枚數(shù)、側(cè)枝充盈等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 治療方法 A組：PCI前口服氯吡格雷300 mg， PCI術(shù)后75 mg， 1次/d；B組：PCI前口服替格瑞洛180 mg， PCI術(shù)后90 mg， 2次/d；C組:PCI前口服替格瑞洛180 mg， 2次/d，7 d后改為氯吡格雷75 mg， 1次/d。三組均觀察1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 血小板聚集抑制率（IPA）、支架內(nèi)血栓形成、主要心臟不良事件（MACE）包括心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)， 出血合并癥包括主要出血和次要出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)后分別于第2天與第8天， 三組患者服用替格瑞洛或氯吡格雷后均于2～3 h抽血檢測(cè)血小板功能， 測(cè)算IPA。三組均有較好的抑制血小板聚集效果， 替格瑞洛IPA明顯好于氯吡格雷。但是交叉用藥來看， 替格瑞洛換成氯吡格雷后IPA雖保持較好的抑制血小板聚集作用， IPA強(qiáng)度較換藥前明顯降低， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 PCI術(shù)后第2天與第8天的IPA變化（%）

2.2 三組患者PCI術(shù)后30 d均有1例MACE事件， 而且僅氯吡格雷組出現(xiàn)1例支架內(nèi)血栓。見表2。

表2 PCI術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓及MACE （n）

2.3 三組患者PCI術(shù)后30 d均未出現(xiàn)主要出血事件， 但替格瑞洛組和交叉用藥組次要出血發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表3。

表3 PCI術(shù)后出血合并癥（n）

3 討論

PLATO研究顯示， 與氯吡格雷相比， 替格瑞洛治療顯著降低ACS患者血管的原因?qū)е碌乃劳雎省⑿募」Ｋ阑蜃渲械陌l(fā)生率［1］。替格瑞洛通過較強(qiáng)的P2Y12抑制作用， 使冠脈血栓事件的發(fā)生危險(xiǎn)進(jìn)一步降低。本研究結(jié)果， 替格瑞洛治療ACS效果與PLATO一致。替格瑞洛在腸道快速被吸收，被吸收的藥物仍為活性物質(zhì)， 無需在體內(nèi)進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化，直接作用并可逆結(jié)合血小板二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12。替格瑞洛半衰期達(dá)7～8 h。噻吩并吡啶類藥物普拉格雷和氯吡格雷為前體藥， 普拉格雷經(jīng)腸道吸收后， 被酯酶快速水解為中間代謝產(chǎn)物， 需肝臟內(nèi)CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產(chǎn)物， 與血小板P2Y12不可逆結(jié)合［2，3］。氯吡格雷經(jīng)腸道吸收后， 需要兩次CYP依賴性氧化作用， 第一次CYP依賴性氧化作用在肝臟生成中間代謝產(chǎn)物， 第二次CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產(chǎn)物， 與血小板P2Y12不可逆結(jié)合［2，3］。氯吡格雷的療效受制于以下因素：前體藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物緩慢、且多變， 血小板抑制作用不大， 且具有變異性，出血危險(xiǎn)性增加， 在療效反應(yīng)差的患者中， 支架血栓風(fēng)險(xiǎn)和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。替格瑞洛的P2Y12抑制作用雖是可逆的， 但具有雙重抗血小板作用， 表現(xiàn)出更快， 更強(qiáng)和更穩(wěn)定的血小板抑制作用［5］。同時(shí)本研究顯示并未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。主要出血事件三組均無顯著差異， 但是次要出血事件，替格瑞洛組和交叉用藥組高于氯吡格雷組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。

國內(nèi)近2年來治療ACS應(yīng)用替格瑞洛逐漸增多， 臨床效果已被廣大醫(yī)生認(rèn)可。由于患者經(jīng)濟(jì)承受能力和醫(yī)保限制，部分PCI術(shù)后患者仍然選擇替格瑞洛和氯吡格雷交叉用藥。本研究結(jié)果提示， PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷， 無論是支架內(nèi)血栓， 還是近期MACE事件發(fā)生率， 均不劣于氯吡格雷， 嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)也未增加， 特別是IPA也強(qiáng)于氯吡格雷。但是本研究樣本量較少， 觀察時(shí)間僅1個(gè)月， PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷的ACS患者應(yīng)該引起臨床關(guān)注。2014年ESC公布了替格瑞洛重要研究——ATLANTIC［6］：旨在探討PCI術(shù)前啟動(dòng)替格瑞洛的時(shí)機(jī)。ATLANTIC是一項(xiàng)在1862例STEMI（＜6 h）擬行直接PCI患者中比較替格瑞洛院前（救護(hù)車上） VS 院內(nèi)（導(dǎo)管室內(nèi)）給藥的國際多中心隨機(jī)雙盲研究。從隨機(jī)化到造影的中位時(shí)間為48 min， 兩個(gè)治療策略間中位時(shí)間差異為31 min 。替格瑞洛院前VS 院內(nèi)治療組間兩個(gè)協(xié)同主要終點(diǎn)無差異。替格瑞洛院前VS 院內(nèi)治療組PCI后 ST段抬高回落≥70%的患者比例57.5% VS 52.5%（P=0.055）。兩組間MACE 無差異。院前 VS 院內(nèi)治療組明確支架血栓少見 （前24 h內(nèi)， 0 VS 0.8%；30 d時(shí)0.2% VS 1.2%）。48 h和30 d時(shí)主要出血事件率較低， 且無論采用何種出血定義， 結(jié)果均一致。

［1］ Lars Wallentin MD， Ph D， Richard C， et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med， 2009， 361（11）:1045-1057.

［2］ Jernberg T， Payne CD， Winters KJ， et al.Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease.Eur Heart J， 2006， 27（10）:1166-1173.

［3］ Wallentin L， Varenhorst C， James S， et al.Pasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease.Eur Heart J，2008， 29（1）:21-30.

［4］ Kuliczkkowski W， Witkowski A， Polonski L， et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Plish CardiacSociety， endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology.Eur Heart J， 2009， 30（4）:426-435.

［5］ Storey RF， Husted S， Harrington RA， et al.Inhibition of platelet aggregation by AZD6140， a reversible oral P2Y12 receptor antagonist，compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.J Am Coll Cardiol ， 2007， 50（19）:1852-1856.

［6］ Montalescot G， Lapostolle F， Silvain J， et al.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction.N Engl J Med， 2014，371（11）:1016-1027.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.106

2014-11-05］

130021 吉林省人民醫(yī)院