補氣中藥治療癌性疲勞隨機對照臨床研究文獻Meta分析

朱 琦，唐文富，張 穎

癌性疲勞(cancer related fatigue，CRF)是惡性腫瘤患者臨床最常見癥狀之一。其定義為:一種與癌癥或抗癌治療有關、妨礙正常功能的、持續(xù)的主觀疲倦感［1］。癌性疲勞可由癌癥本身引起，也可受癌癥治療等一系列相關因素影響，常伴隨包括飲食、睡眠、活動、精神心理等諸多方面的癥狀［2］。隨著醫(yī)學模式的轉變，如何控制癥狀、提高患者的生活質量已成為當前醫(yī)學關注的重點［3］。中藥作為我國源遠流長的特色治療方式，在緩解腫瘤病人癥狀，提高腫瘤病人生存質量上有值得肯定的療效［4］。鑒于此，本文通過對國內外使用中藥補氣藥治療癌性疲勞相關文獻的搜索與整理，運用Meta分析的方法，較客觀地評估中醫(yī)藥治療CRF的臨床療效。為CRF的中醫(yī)藥治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻的選擇

1.1.1 數(shù)據(jù)庫來源 PubMed、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 檢索策略 在國內的中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中，以“癌性疲勞”、“腫瘤相關性疲勞”、“癌因性疲勞”、“癌因性疲乏”、“癌癥相關性疲勞”為關鍵詞檢索。再以“中藥”、“中醫(yī)藥”為關鍵詞進行二次檢索。在對國外PubMed、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫檢索時，以CRF為關鍵詞或主題詞檢索，并搭配 Chinese herb、traditional Chinese medicine，botanicals，complementary medicine制定檢索策略。

1.1.3 納入標準 (1)文獻范圍:1994年7月至2014年7月國內外各種學術期刊上發(fā)表的關于中藥治療癌性疲勞的文獻。(2)研究方案:臨床研究方案為隨機對照試驗(RCT)。(3)干預對象:經(jīng)病理或細胞學檢查明確診斷為癌癥并伴有相關疲勞癥狀的患者。(4)干預措施:干預措施為補氣藥類中藥復方、中藥制劑(包括口服制劑及靜脈制劑)。補氣藥定義根據(jù)現(xiàn)行中醫(yī)藥類規(guī)劃教材《中藥學》的“補氣藥”定義及范圍。(5)統(tǒng)計分析:研究對一定含量的樣本作了統(tǒng)計分析。(6)結局指標:主要結局指標是疲勞緩解的有效率，有可靠的疲勞評分標準。

1.1.4 排除標準 (1)個案報道、經(jīng)驗總結、理論探討、綜述、摘要等研究類型文獻。(2)動物實驗、藥理學、藥代動力學、不良反應報道等非治療性文獻。(3)研究對象含有既往患有精神疾病或意識障礙的患者，或閱讀及思維能力障礙者。

1.2 研究內容及方法

1.2.1 篩選文獻 所有的文獻由2名評價者獨立地根據(jù)預定的納入標準篩選合格的文獻。如遇分歧，則通過討論解決。

1.2.2 質量評價 使用“Cochrane風險評估工具”(Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)［5］。如果實驗報告的資料不可使用，將進一步與作者聯(lián)系后決定是否剔除該實驗。

1.2.3 收集數(shù)據(jù) 通過設計好的表格提取資料。將資料輸入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3，以進行研究報告結果的分析和報告。

1.2.4 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計學分析應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件，對所收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，計數(shù)資料用相對危險度(relative risk，RR)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。當納入研究異質性檢驗結果P＞0.05，I2＜50%時，采用固定效應模型做Meta分析;異質性檢驗結果P＜0.05，I2＞50%時，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

計算機檢索初步獲得英文文獻55篇，中文文獻637篇。通過去重、閱讀文獻題目及摘要、閱讀全文步驟逐步排除。最終納入文獻19篇，英文文獻 4 篇［6-9］，中文文獻 15 篇［10-24］。共 1 904 例患者。根據(jù)CRF定義中“與癌癥或癌癥治療相關”，文獻可分為研究“癌癥本身所致CRF”與研究“癌癥治療所致CRF”兩類。2類文獻都是研究對象都是CRF。不同之處在于:“癌癥治療所致CRF”的對照措施為“放化療”或“放化療+常規(guī)治療”。“癌癥本身所致CRF”對照組措施為常規(guī)治療或單純安慰劑對照。納入文獻的基本情況見表1(癌癥本身所致CRF)及表2(癌癥治療所致CRF)。

2.2 納入文獻的方法學質量評價

納入的19篇文獻中，所有文獻均為隨機對照試驗，其中有1篇學位論文［12］。1篇文章［13］采用入院時間分組，1篇文章［22］采用住院號分組，3篇文章［15-16，24］未描述明確的隨機方案。僅有 2 篇［12，16］報道失訪/退出，但未采取ITT分析。國外的文獻均有對隨訪的描述。其中Debra L.Barton所進行的西洋參治療CRF試驗質量較高，據(jù)文獻中了解:該實驗分為3個階段，本次收錄的文獻1篇［6］為前瞻性試驗，另1篇［9］為第2期試驗。3期試驗尚未見刊且無法獲取資料。另有1篇［8］也屬高質量文獻。文獻質量評估采用Cochrane風險偏倚評估工具，此工具主要從以下6個領域進行評估。選擇偏倚(selectrion bias)，實施偏倚(performance bias)，測量偏倚(detection bias)，失訪偏倚(attrition bias)，發(fā)表偏倚(reporting bias)，其他偏倚(other bias)。具體見圖1。

表1 納入研究的基本情況(癌癥本身所致癌性疲勞)

2.3 中藥補氣藥治療癌性疲勞隨機對照臨床研究文獻Meta分析

2.3.1 有效率 Meta 分析 納入文獻14 篇［6，8-10，12-19，21-24］，共1 319例患者。根據(jù)CRF定義中“與癌癥或癌癥治療相關”，針對2種原因所致的CRF，將納入的文獻按對照組采用的對照措施是否包括化療分為“中藥補氣藥治療緩解癌癥本身所致CRF”，“中藥補氣藥治療癌癥治療結果所致CRF”2個亞組。

“中藥補氣藥治療緩解癌癥本身所致CRF組”納入文獻4篇，經(jīng)分析得出256例患者異質性檢驗結果:P=0.36，I2=7%，無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示［RR=1.93，95%CI(1.44，2.60)］，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，中藥治療組優(yōu)于對照組。

“中藥補氣藥治療癌癥治療結果所致CRF組”納入文獻10篇，1 063例患者。經(jīng)分析得出異質性檢驗結果:P=0.65，I2=0%，無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示［RR=1.68，95%CI(1.50，1.89)］，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，中藥治療組優(yōu)于對照組。

2組合并結果顯示治療前后中藥治療組無論是在緩解癌癥本身所致CRF還是癌癥治療結果所致CRF的有效率具有統(tǒng)計學意義［RR=1.72，95%CI(1.55，1.92)］(P＜ 0.05)。觀察組優(yōu)于對照組。見圖2。

表2 納入研究的基本情況(癌癥治療所致癌性疲勞)

圖1 納入文獻的運用”Cochrane風險偏倚評估工具”進行的方法質量評價

2.3.2 治療前后BFI量表評分 納入文獻6 篇［12，14，16-19］，共699例患者。5篇文獻中的研究均采用了“BFI量表等級變化”描述疲勞癥狀:0為無乏力，1～3輕度乏力，4～6中度乏力，≥7為重度乏力;無乏力或乏力等級下降一個等級視為有效(緩解)，上升一個等級或乏力無改變視為無效(加重)，等級無變化視為穩(wěn)定(無緩解)。納入的6篇文獻均以“BFI量表等級變化”描述疲乏情況變化。國外亦有2篇文獻采用BFI量表評價疲乏程度變化，但一篇文獻［6］中采用的是BFI量表-曲線下面積均值(BFI-AUC)評價，一篇文獻［8］是采用BFI-T量表，以均數(shù)±標準差形式評價，2篇文獻均無法獲得原始數(shù)據(jù)，故未納入Meta分析。異質性檢驗結果分析結果顯示P＞0.05，I2＜50%。研究結果無明顯差異，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示結果顯示治療前后在BFI量表評分等級變化方面具有統(tǒng)計學意義［RR=1.92，95%CI(1.61，2.29)］。觀察組優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.3 治療前后中醫(yī)癥狀評分 納入文獻 3篇［12，19，21］，共178 例患者。3 個研究均采用了“中醫(yī)臨床證候參照中藥新藥臨床研究指導原則療效標準”進行中醫(yī)癥狀等級評分［25］。治療后臨床證候積分值比治療前積分值下降70%為顯著改善;積分值下降30%為部分改善;積分無變化者為無改善。異質性檢驗結果分析結果顯示P＞0.05，I2＜50%，無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，治療前后在中醫(yī)癥狀等級評分變化方面具有統(tǒng)計學意義［RR=1.59，95%CI(1.27，1.99)］(P＜0.05)。觀察組優(yōu)于對照組，見圖4。

3 討論

運用中醫(yī)中藥治療“疲勞”在我國由來已久，醫(yī)家認為虛勞是以機體氣血陰陽不足、臟腑功能衰退為主要病機的多種慢性虛弱性證候的總稱［26］。我國醫(yī)務工作者發(fā)現(xiàn)CRF定義所描述的癥狀非常接近古代醫(yī)家所描述的“虛勞”，于是秉承古人“虛者補之”的治法，開展了以補氣藥治療癌性疲勞的相關研究并積累了豐富的經(jīng)驗。

圖2 中藥治療癌性疲勞有效率的Meta分析

圖3 中藥治療癌性疲勞前后BFI評分比較的Meta分析

圖4 中藥治療癌性疲勞前后中醫(yī)癥狀評分比較的Meta分析

本研究運用Meta分析的方法，對1994－2014年20年間中藥治療CRF的隨機對照臨床研究進行總結及分析。結果顯示，中藥在改善癌性疲勞患者疲乏狀態(tài)及生活質量、中醫(yī)癥狀方面的作用具有統(tǒng)計學意義。

然而在完成本Meta分析的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)，文獻所報道的國內外隨機對照臨床研究尚無多中心臨床實驗，多為小樣本試驗。且部分試驗對隨機化及分配隱藏的描述不全面，試驗報告中少有對盲法、隨訪、退出與失訪等情況進行描述。與國外的研究相比，國內關于中醫(yī)藥的臨床隨機對照實驗普遍存在安慰劑不規(guī)范或描述安慰劑不規(guī)范的問題［27］，本次收集的國內文章中，特別是補氣藥治療癌癥所致CRF的研究中，對照組中對化療方案描述較為詳細，但對于非化療藥物描述不詳，大部分文獻以“常規(guī)對癥支持方法治療”一筆帶過。而補氣藥治療癌癥本身所致CRF的研究中，國內文獻僅有一篇文獻詳細描述了對照組的安慰劑膠囊具體情況，中藥與對照干預之間效應的顯著差異不能排除與方法學質量不夠嚴格有關;［hl20］［A21］補氣藥治療癌癥所致CRF的研究中，不同腫瘤采取了不同化療方案，但所有文獻對于CRF治療的結果并未按化療方案進行分組，僅籠統(tǒng)綜合治療結果，試驗設計不夠嚴謹;另外，國內尚無針對CRF的統(tǒng)一中醫(yī)癥狀評分，本次研究的大部分的文獻并未對中醫(yī)癥狀進行評分或中醫(yī)證型分型，不能全面的體現(xiàn)祖國醫(yī)學的特色。

綜上所述，本次研究結果顯示中藥補氣藥在改善癌性疲勞患者疲乏狀態(tài)及中醫(yī)癥狀方面具有統(tǒng)計學意義。但納入文獻質量不高，尚需大規(guī)模、多中心、隨機對照試驗進一步驗證。建議國內中醫(yī)藥臨床研究進一步規(guī)范化，并加強中醫(yī)特色的體現(xiàn)。

不同研究中試驗組的中醫(yī)干預措施不盡相同，對照措施的化療方案未具體說明，可能也不完全相同，籠統(tǒng)的概括為中藥和對照組，容易造成結果的偏性。

［1］ NCCN.National Comprehensive Cancer Network cancer related fatigue［EB/OL］.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#fatigue.pdf，2014-04-01.

［2］ dos Santos J，Mota DD，Pimenta CA.Comorbidities between fatigue and depression in patients with colorectal cancer［J］.Revista da Escola de Enfermagem da USP，2009，43(4):909-914..

［3］ Wang XS，Woodruff JF.Cancer-related and treatment-related fatigue［J］.Gynecol Oncol，2015，136(3):446-452.

［4］ 朱琦.養(yǎng)陰清熱法治療陰虛內熱型肺癌研究進展［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2013，11(7):156-158.

［5］ Higgins JPT，Green S(editors).Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0［EB/OL］.2014-12-10.

［6］ Barton DL，Soori GS，Bauer BA，et al.Pilot study of Panax quinquefolius(American ginseng)to improve cancer-related fatigue:a randomized，double-blind，dose-finding evaluation:NCCTG trial N03CA［J］.Support Care Cancer，2010，18(2):179-187.

［7］ Jeong JS，Ryu BH，Kim JS，et al.Bojungikki-tang for cancer-related fatigue:a pilot randomized clinical trial［J］.Integr Cancer Ther，2010，9(4):331-338.

［8］ Chen HW，Lin IH，Chen YJ，et al.A novel infusible botanicallyderived drug，PG2，for cancer-related fatigue:a phase II doubleblind，randomized placebo-controlled study［J］.Clin Invest Med，2012，35(1):E1-E11.

［9］ Barton DL，Liu H，Dakhil SR，et al.Wisconsin Ginseng(Panax quinquefolius)to improve cancer-related fatigue:a randomized，double-blind trial，N07C2［J］.J Natl Cancer Inst，2013，105(16):1230-1238.

［10］顧葉春，許虹波，姜陽貴，等.參芪扶正注射液治療癌因性疲乏的臨床療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2009，29(4):363-365.

［11］李麗.參附注射液對肺癌患者化療后癌因性疲乏的療效觀察［J］.中國藥房，2011，22(48):4570-4571.

［12］任劍書.補中益氣丸治療脾氣虛型癌癥相關性疲勞的臨床研究［D］.湖北:湖北中醫(yī)藥大學，2011.

［13］邢巖楓.探討補中益氣丸對腫瘤患者的癌癥相關性疲勞狀況的影響分析［J］.中外健康文摘，2013，(41):155-156.

［14］王萍，陶磊，楊志勇，等.艾迪注射液改善局部晚期鼻咽癌放化療期間癌癥相關性乏力的療效觀察［J］.國際腫瘤學雜志，2013，40(7):549-551.

［15］張鶴，單麗珠，張潔，等.康艾注射液聯(lián)合化療治療胰腺癌癌因性疲勞［J］.中國中西醫(yī)結合外科雜志，2012，5(5):438-440.

［16］黃紅.花旗參治療癌因性疲乏療效觀察與護理［J］.中外健康文摘，2013，10(25):362-363.

［17］郭秀芬，解婧，柳昭風，等.今幸膠囊對老年腫瘤患者癌因性疲乏和生活質量的影響［J］.老年醫(yī)學與保健，2013，19(6):401-405.

［18］周媛.參附注射液治療癌因性疲乏療效觀察［J］.實用中醫(yī)藥雜志，2010，26(4):254-255.

［19］李娜，陳信義，李瀟，等.復方阿膠漿治療癌因性疲乏的臨床觀察［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(2):565-567.

［20］譚翔文，陳學芬，陳正，等.健脾益氣化痰方辨證加減對肺癌化療患者癌性疲乏的影響［J］.中醫(yī)雜志，2012，53(15):1301-1304.

［21］黃智芬，韋勁松，袁穎，等.參麥注射液對癌因性疲乏患者生活質量的影響［J］.中醫(yī)學報，2013，28(3):315-317.

［22］景年才，程林，王軍，等.康艾注射液治療肺癌化療后癌因性疲乏的療效［J］.中國老年學雜志，2010，30(22):3393-3394.

［23］黃智芬，韋勁松，袁穎，等.健脾消積湯治療癌因性疲乏對患者生活質量的影響［J］.世界中醫(yī)藥，2012，7(6):481-483.

［24］黃云娜.康艾注射液對老年肺癌化療患者癌因性疲乏和生活質量的影響［J］.中醫(yī)臨床研究，2012，4(9):11-13.

［25］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:215.

［26］楊守梅，陳磊.癌癥相關疲勞的診斷與處理［J］.國際腫瘤學雜志，2007，34(1):71-74.

［27］關德祺，梁秉中，鄭景輝，等.中藥臨床試驗研究使用的安慰劑的系統(tǒng)評價［J］.南京中醫(yī)藥大學學報，2006，22(3):183-185.