阿加曲班在高危出血血液透析患者治療中的療效分析

黃漢紅

0 引言

血液透析是慢性腎衰竭的主要治療方式，主要通過半透膜原理達到凈化血液、糾正水電解質(zhì)紊亂、恢復酸堿平衡的目的［1］。血液透析過程中常發(fā)生透析管路、透析器凝血，對透析效果造成明顯影響，嚴重者被迫中止透析。因此臨床在血液透析中常輔以抗凝藥物。然而，對于有高危出血傾向的患者，應(yīng)用抗凝藥物后易引發(fā)嚴重出血等并發(fā)癥，甚至危及生命［2］。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，對心腦血管疾病的抗凝、溶栓治療有著確切的療效。為探討阿加曲班在高危出血血液透析患者治療中的應(yīng)用，筆者進行了臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年7月至2014年7月收治的40例行血液透析治療的患者。選取標準:①慢性腎功能不全，行維持性血液透析≥3個月。②臨床體征穩(wěn)定。③年齡≥18歲。④合并血尿、牙齦出血、消化道出血等高危出血傾向［3］。排除:①合并嚴重心、肝等其他器官疾病。②對低分子肝素或阿加曲班藥物過敏。③入組前1個月內(nèi)有血小板聚集抑制劑藥物使用史。④嚴重營養(yǎng)不良。在患者及其家屬簽署知情同意書后，按照其入院順序分為阿加曲班組與低分子肝素組，各20例。阿加曲班組男11例，女9例;年齡29～58歲，平均(45.9±8.4)歲;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎炎8例，糖尿病3例，多囊腎2例，類風濕性關(guān)節(jié)炎3例，狼瘡腎炎1例，其他3例;高危出血原因:內(nèi)瘺術(shù)后5例，腎移植或腎切除術(shù)后1例，消化道出血3例，腦出血5例，咯血5例，月經(jīng)過多1例。低分子肝素組男10例，女10例;年齡31～59歲，平均(44.8±9.1)歲;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎炎7例，糖尿病4例，多囊腎1例，類風濕性關(guān)節(jié)炎1例，狼瘡腎炎2例，其他5例;高危出血原因:內(nèi)瘺術(shù)后6例，消化道出血4例，腦出血7例，咯血3例。兩組患者性別比例、年齡、原發(fā)疾病及高危出血原因比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 血液透析 兩組患者均繼續(xù)之前透析治療方案。使用德國費森尤斯4008B血液透析機，以碳酸氫鹽為透析液，每周透析2～3次，每次4 h，透析液流量500 mL/min，血流量180～250 mL/min。

1.2.2 抗凝藥物 兩組患者按照組別使用相應(yīng)抗凝藥物。阿加曲班組:應(yīng)用阿加曲班注射液(商品名:達貝，國藥準字:H20050918，天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司)透析管路動脈端推注，首次劑量5～10 mg，追加劑量3～5 mg/h，透析結(jié)束前20 min停用［4］。低分子肝素組:應(yīng)用低分子肝素鈉注射液(商品名:克賽，進口藥品注冊標準:Jx20000267)推注，透析開始前30 min一次性靜脈注射5 000 IU，透析過程中不再追加。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者透析前后凝血指標、治療情況、生化指標、凝血及出血情況、并發(fā)癥發(fā)生情況。凝血指標:包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血時間(TT)、纖維蛋白原(Fb)及血小板計數(shù)(PLT)。治療情況:包括有效治療時間、生理鹽水沖洗量及超濾量。生化指標:包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及鉀離子(K+)水平。凝血及出血情況:參照文獻標準對濾器、管路凝血情況，深靜脈置管處出血情況進行判定［5］。其中濾器、管路凝血分0～Ⅲ共4級，深靜脈置管處分0～Ⅱ共3級。0級計0分，Ⅰ級計1分，Ⅱ級計2分，Ⅲ級計3分。比較兩組患者透析后4、8 h凝血及出血情況。并發(fā)癥:觀察兩組患者透析后穿刺點止血時間，并記錄透析后24 h內(nèi)組織器官出血等并發(fā)癥發(fā)生情況［6］。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以率表示，并采用χ2檢驗;計量資料以±s表示，并采用t檢驗。檢驗水準設(shè)定為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標 透析后阿加曲班組Fb、PLT均顯著下降，但下降程度不及低分子肝素組(P＜0.05)，兩組患者透析前后PT、APTT、TT均未見明顯變化(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者透析前后凝血指標變化

2.2 治療情況 阿加曲班組有效治療時間顯著高于低分子肝素組，生理鹽水沖洗量、超濾量均顯著低于低分子肝素組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療情況比較

2.3 生化指標 兩組患者透析后BUN、Scr、K+均顯著降低，阿加曲班組降低更為明顯(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者透析前后生化指標變化

2.4 凝血及出血情況 兩組患者濾器、管路凝血情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，置管出血評分透析后4～8 h顯著上升，低分子肝素組上升更為明顯(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者凝血及出血情況比較(分)

2.5 并發(fā)癥 阿加曲班組穿刺點止血時間為(7.1±3.5)min，低分子肝素組為(7.6±4.2)min，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組患者透析后24 h均未見組織器官出血發(fā)生。

3 討論

血液透析是目前急慢性腎臟衰竭的主要治療方法，行體外循環(huán)血液透析過程中常需應(yīng)用抗凝藥物，以維持體外循環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定、避免凝血活化所致機體血栓性疾病發(fā)生、降低血細胞與透析膜接觸誘發(fā)炎性反應(yīng)風險［7］。然而，有活動性出血或高危出血風險患者血液透析期間應(yīng)用抗凝藥物，會使出血等并發(fā)癥風險急劇上升。因此，高危出血血液透析患者抗凝藥物的選擇一直是困擾臨床醫(yī)生的難題［8-9］。

對于高危出血血液透析患者，有學者提出可應(yīng)用無肝素透析，但這一方法的弊端在于透析器阻塞率較高，對患者透析效果會造成影響，嚴重時可導致透析中斷。因此，李清等［10］提出以小劑量低分子肝素行抗凝治療方案。低分子肝素是由普通肝素降解而成的成分，對活化Ⅹ因子(FⅩa)有特異性抑制作用，可在抑制體外循環(huán)凝固物纖維形成、降低血漿纖維蛋白A肽水平的同時，保證凝血酶、凝血因子Ⅸa、凝血因子Ⅺa不受到明顯影響，在一定程度上避免了患者出血征象的加重［11］。本研究低分子肝素組患者透析前后PT、APTT、TT均未見明顯變化，說明透析后患者凝血指標可迅速恢復至正常水平，亦印證了上述結(jié)論。但我們也發(fā)現(xiàn)，低分子肝素對患者PLT指標的影響更為明顯，其管路出血評分透析后4～8 h上升更為顯著，提示血液透析過程中應(yīng)用低分子肝素可能在一定程度上加重患者的出血傾向，這也影響了其在高危出血血液透析患者中的應(yīng)用。

阿加曲班是一種新型高選擇性凝血酶抑制劑。通過與凝血酶活性位點可逆性結(jié)合，阿加曲班能夠有效抑制凝血酶誘導的催化反應(yīng)，達到抗凝目的［12］。同時，阿加曲班不與肝素抗體發(fā)生反應(yīng)，因而對PLT的影響更小，保證了阿加曲班組PLT的穩(wěn)定。本研究阿加曲班組患者穿刺點止血時間較短，這得益于阿加曲班較短的半衰期，其半衰期僅為15～20 min，有著迅速的血漿清除效果，因而更適用于高危出血患者。兩組患者透析后24 h未見組織器官出血發(fā)生，證實了阿加曲班的安全性。在治療情況的分析中我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿加曲班抗凝后，患者的有效治療時間顯著延長，其生理鹽水使用量、超濾量顯著降低，提示其血液透析效果得到增強，可以認為，阿加曲班在發(fā)揮抗凝作用的同時，也有助于患者體內(nèi)毒性物質(zhì)的進一步清除。同時，Solak等［13］指出，血液透析過程中生理鹽水使用量的降低亦有助于避免超濾容量控制不良導致的肺水腫的發(fā)生，進一步提升了該方法的安全性。

綜上所述，阿加曲班可有效減輕血液透析患者體外循環(huán)凝血，增加有效治療時間，在強化溶質(zhì)清除效果的同時，其半衰期短的特點有利于抗凝作用的迅速逆轉(zhuǎn)，具有更小的出血風險，有助于避免高危出血患者并發(fā)癥的發(fā)生，其確切的療效和安全性值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 朱曉冬，常寶成，程焱.阿加曲班臨床應(yīng)用進展［J］.中國醫(yī)師進修雜志，2014，37(19):73-75.

［2］ Klingele M，Bomberg H，Lerner-Graber A，et al.Use of argatroban:experiences in continuous renal replacement therapy in critically ill patients after cardiac surgery［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2014，147(6):1918-1924.

［3］ 常晉，崔建軍，方琪瑋，等.阿加曲班對兒童血液透析抗凝療效和安全性的觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，12(11):1010-1011.

［4］ Zhang Y，Ning J，Veeraragoo P，et al.Hemodialysis with a dialyzer loaded with argatroban may be performed in vivo without a systemic anticoagulant［J］.Blood Purification，2011，33(4):300-306.

［5］ 劉佳，趙君.阿加曲班與肝素類藥物在血液透析抗凝治療中的對比研究［J］.軍醫(yī)進修學院學報，2012，33(1):47-49.

［6］ 董春玲，施海濤，國春玲，等.阿加曲班在尿毒癥高危出血患者維持性血液透析治療中的療效分析［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2012，15(21):96-97.

［7］ Alatri A，Armstrong AE，Greinacher A，et al.Results of a consensus meeting on the use of argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia requiring antithrombotic therapy-a European Perspective［J］.Thromb Res，2012，129(4):426-433.

［8］ 張秋子，沈燁渠，蔡海琪，等.血液透析應(yīng)用肝素誘發(fā)血小板減少癥兩例報道［J］.中國全科醫(yī)學，2014，17(10):1188-1189.

［9］ 林慶娟，馬秀琴，張秀香，等.血液透析與血液透析結(jié)合不同頻率血液濾過的療效比較［J］.中國醫(yī)藥，2013，8(3):384-386.

［10］ 李清，李德謙，任改瑛，等.小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用［J］.武警醫(yī)學，2012，23(2):139-140.

［11］ Ho G，Leblanc K，Selby R，et al.Use of fondaparinux for circuit patency in hemodialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2013，61(3):525-526.

［12］ 曹芳芳，張海濤，馮雪，等.阿加曲班在腎臟替代治療中應(yīng)用的 Meta分析［J］.中國醫(yī)學科學院學報，2013，35(6):667-671.

［13］ Solak Y，Demircioglu S，Polat I，et al.Heparin-induced thrombocytopenia in a hemodialysis patient treated with fondaparinux:Nephrologists between two fires［J］.Hemodialysis International，2013，17(2):320-323.