霉酚酸酯治療活動(dòng)性甲狀腺相關(guān)性眼病的臨床療效觀察

胡瀟豪，葉小珍，柏曉勇，盧 斌，彭 麗，李 潔，許一新，王燕燕，王 堅(jiān)

0 引 言

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)，又稱Graves 眼病(Graves'ophthalmopathy，GO)，主要病理表現(xiàn)為眼眶炎癥以及眼外肌和脂肪組織肥大，常伴發(fā)于30%～50%的Graves病患者，多認(rèn)為與自身免疫相關(guān)。目前尚無統(tǒng)一且穩(wěn)定有效的治療方法，常用的治療手段包括免疫調(diào)節(jié)治療、眶周減壓術(shù)及球后放射治療，其療效報(bào)道不一［1－2］。本研究目的在于評(píng)估新型免疫抑制劑霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)用于治療活動(dòng)性TAO 的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2010 年1 月至2014 年10 月期間經(jīng)我院門診及住院治療后定期隨訪的TAO 患者44 例(完成治療者40 例)。評(píng)價(jià)患者突眼活動(dòng)性依據(jù)臨床活動(dòng)性積分(CAS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，CAS 分值≥3 分作為活動(dòng)性指標(biāo)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)［1］。突眼嚴(yán)重度根據(jù)美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)的眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)［2］。所有患者突眼皆為活動(dòng)性，且嚴(yán)重度均≥2 級(jí)。納入過程中排除眶內(nèi)、眶后腫瘤、球部組織感染、視神經(jīng)疾病、顱內(nèi)腫瘤等其他可能導(dǎo)致突眼的疾病，以及糖尿病、高血壓、青光眼、出血性疾病、消化性潰瘍、精神病以及肝腎功能不全等激素禁忌證。

1.2 用藥方法 所有就診患者根據(jù)治療方法分為2 組。MMF 組患者(n=22)給予口服MMF 0.5 g(2 次/d)治療;潑尼松組患者(n=18)給予口服潑尼松(40 mg/d×4 周、20 mg/d×4 周、10 mg/d×4 周)治療。合并甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退者先給予抗甲狀腺藥或左旋甲狀腺素片治療，調(diào)節(jié)甲狀腺功能至正常2 個(gè)月后開始進(jìn)行研究，并根據(jù)FT3、FT4 及TSH 水平調(diào)整劑量以維持甲狀腺功能穩(wěn)定。

1.3 觀察 每4 周由同一研究人員詢問患者病情，分別進(jìn)行臨床活動(dòng)與眼部病變分度評(píng)分，測(cè)量突眼度并記錄，復(fù)查甲狀腺功能、甲狀腺相關(guān)抗體、血常規(guī)、肝功能，及時(shí)處理可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷 所有研究對(duì)象均于第12 周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行療效判定。治療總有效包含顯效與有效的患者，治療總無效包含無效和加重的患者。①顯效:自覺癥狀明顯改善或消失，ATA 分級(jí)下降≥1 級(jí)和(或)突眼轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔顒?dòng)性(CAS≤2 分)，突眼度下降≥2 mm。②有效:自覺癥狀改善，ATA 分級(jí)下降≥1 級(jí)和(或)CAS 下降≥1 分，但各項(xiàng)觀察指標(biāo)未完全達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)。③無效:ATA 分級(jí)和活動(dòng)性評(píng)分均無明顯改變。④加重:自覺癥狀加重，ATA 分級(jí)增高和/或CAS 分值增高，突眼度升高≥2 mm。

1.5 隨訪 完成12 周治療的患者于?？崎T診隨診。未達(dá)到臨床治愈者可繼續(xù)維持原治療方案并觀察。對(duì)于單獨(dú)使用MMF 或潑尼松無效患者可試用聯(lián)合治療(MMF 0.5 g，2 次/d，潑尼松15 mg，1 次/d)。記錄后續(xù)治療情況，并注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)及眼病轉(zhuǎn)歸。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)通過SPSS19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用Fisher 精確概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間有效率的比較，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析組間治療前一般資料及治療前后CAS 變化，采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)分析各組內(nèi)治療前后CAS 變化比較。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 最終完成12 周治療的MMF組和潑尼松組患者臨床資料見表1。40 例中34 例合并甲狀腺功能亢進(jìn)，3 例甲狀腺功能減退，3 例甲狀腺功能正常。2 組患者基線資料具有可比性(P ＞0.05)。

表1 霉酚酸酯組和潑尼松組甲狀腺相關(guān)性眼病患者的一般資料比較Table 1 Clinical characteristics of the patients

2.2 臨床療效分析 如表2、表3 所示，12 周治療結(jié)束時(shí)比較2 組總有效率(顯效+有效)，結(jié)果顯示MMF組(86.4%，19/22)明顯高于潑尼松組(55.6%，9/18)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。其中顯效者2 組各有1 例，有效者皆有不同程度的軟組織炎癥、突眼、眼球運(yùn)動(dòng)及視力改善。2 組患者治療后CAS分值較治療前均有所下降，且分值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。同時(shí)MMF 組CAS 分值下降幅度大于潑尼松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng)分析 完成本次試驗(yàn)的病例中，MMF 組無不良反應(yīng)記錄。潑尼松組共報(bào)告5 例(27.8%)不良反應(yīng)，其中3 例(16.7%)胃部不適，需配合抑酸劑治療，2 例(11.1%)為月經(jīng)紊亂，分別予以對(duì)癥治療及調(diào)整劑量后可有所緩解。

表2 不同藥物治療甲狀腺相關(guān)性眼病患者療效比較［n(%)］Table 2 Comparison of prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)in the treatment of active thyroid-associated ophthalmopathy n(%)

表3 不同藥物治療前后甲狀腺相關(guān)性眼病患者CAS 變化Table 3 Pre-and post-therapeutic clinical activity scores of the patients in the prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)groups

表3 不同藥物治療前后甲狀腺相關(guān)性眼病患者CAS 變化Table 3 Pre-and post-therapeutic clinical activity scores of the patients in the prednisone and mycophenolate mofetil(MMF)groups

與治療前比較，*P ＜0.05;與潑尼松組比較，#P ＜0.05

組別 n 治療前 治療后 差值潑尼松組 18 4.94±0.87 4.28±1.27*0.67±0.91 MMF 組 22 4.91±1.01 3.82±1.14* 1.09±0.68#

2.4 隨訪情況 治療結(jié)束時(shí)對(duì)26 例患者進(jìn)行長期隨訪(14 例失訪者中潑尼松組8 例，其中4 例為治療無效者;MMF 組6 例，其中2 例為治療無效者)。MMF 組中有1 例治療有效患者治療12 周后停藥即獲得長期緩解。對(duì)于潑尼松組的3 例單藥治療無效，以及隨訪過程中2 組各出現(xiàn)的1 例突眼復(fù)發(fā)者，試用MMF 與潑尼松聯(lián)合治療后病情皆得到明顯緩解，且未觀察到明確不良反應(yīng)。

3 討 論

TAO 是Graves 病最重要也是最常見的一種甲狀腺外表現(xiàn)，其發(fā)病與自身免疫紊亂所引起眶內(nèi)和球后組織淋巴細(xì)胞浸潤、軟組織炎癥、眼外肌水腫有關(guān)，但確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。目前TAO 的免疫調(diào)節(jié)治療主要包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素A、生長激素抑制素類似物、血漿清除法、球后放射治療［3］，其他免疫調(diào)節(jié)治療及新藥還包括利妥昔單克隆抗體［4］、秋水仙堿［5］、己酮可可堿［6］、過氧化物酶體增殖體激活受體γ 拮抗劑［7］和硒［8］等。當(dāng)前國內(nèi)外針對(duì)TAO 最主要的治療是糖皮質(zhì)激素。其作用可能是通過非特異性抗炎及抑制免疫反應(yīng)減輕球后水腫及纖維增生，使眼病癥狀緩解。但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，多見于長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者中，如高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、近端肌病、消化性潰瘍以及精神反應(yīng)等全身性不良反應(yīng)，特別是部分患者可發(fā)生眼壓升高，繼而抵消其療效。而使用其他免疫抑制劑及細(xì)胞毒藥物則可能出現(xiàn)骨髓抑制、肝毒性等不良反應(yīng)。

新型免疫抑制劑MMF 是麥考酚酸的2-乙基酯類衍生物，其在器官移植方面的效用已得到充分肯定。由于具有良好的耐受性和有效性，MMF 目前已作為一種新的免疫抑制劑大量運(yùn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化等自體免疫風(fēng)濕性疾病的治療［9］。推測(cè)其作用機(jī)制為MMF 在體內(nèi)脫脂化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，阻斷DNA 的合成，選擇性地作用于T、B 淋巴細(xì)胞，抑制其增殖。且細(xì)胞代謝越活躍、增生越迅速，MMF 的抑制作用越強(qiáng)。MMF 能抑制T 淋巴細(xì)胞的分化生成，抑制免疫細(xì)胞表面免疫標(biāo)記物的合成和B 淋巴細(xì)胞的活化，對(duì)抗體的產(chǎn)生有很強(qiáng)的抑制作用，因而對(duì)治療TAO 有較強(qiáng)的針對(duì)性［10］。王堅(jiān)等［11］與張衍仕等［12］的先期研究結(jié)果顯示，MMF 治療TAO 療效顯著強(qiáng)于強(qiáng)的松，且對(duì)于病程較長的TAO 患者同樣有效。本研究中使用MMF 治療TAO，總有效率達(dá)86.4%，明顯高于口服潑尼松的55.6%，故與既往研究結(jié)果一致。

由于MMF 主要通過抑制嘌呤代謝中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，繼而抑制細(xì)胞增殖，因此它只影響嘌呤代謝的“啟動(dòng)合成”途徑，選擇性地抑制B、T 淋巴細(xì)胞，尤其是抑制處于增值狀態(tài)的淋巴細(xì)胞，故無骨髓抑制作用及肝毒性［13］。根據(jù)大量臨床數(shù)據(jù)顯示，MMF 最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心)和感染，此外還偶見血尿酸升高、高血鉀、肌痛、嗜睡以及口腔潰瘍［14－15］。本研究采用劑量小于器官移植的治療劑量，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)及后續(xù)的隨訪過程中皆未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。

在12 周試驗(yàn)結(jié)束后，未達(dá)到完全治愈或治療無效的病例通過一段時(shí)間的后續(xù)MMF 治療可達(dá)到長期緩解。共計(jì)5 例患者采用潑尼松單藥治療無效或眼病復(fù)發(fā)而采用2 種藥聯(lián)合治療，眼病皆得到明顯改善，提示MMF 與潑尼松聯(lián)合治療可能提高對(duì)TAO的療效，并通過減少激素使用劑量減輕潑尼松的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，MMF 對(duì)于活動(dòng)性TAO 具有一定的療效，其療效優(yōu)于單用口服潑尼松療法。且與潑尼松合用效果更加明顯。因此對(duì)單用其他治療尤其是糖皮質(zhì)激素效果不明顯，或者有糖皮質(zhì)激素使用禁忌的病例可考慮替用MMF，亦可考慮與激素聯(lián)合應(yīng)用于難治性病例的治療?？紤]到該藥價(jià)格較貴，限制的此藥的廣泛使用，其長期應(yīng)用療效及安全性仍需大量后續(xù)臨床研究加以證實(shí)。

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