短期口服避孕藥并發(fā)顱內(nèi)多發(fā)靜脈竇血栓

林彩美，張 均，胡婭莉

0 引 言

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種不常見的腦血管疾病。它的發(fā)生是多因素的，年輕女性多見，臨床癥狀缺乏特異性，且易漏診，早期診斷、治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。現(xiàn)將我院2014 年6 月17 日收治的1 例口服避孕藥1.5個(gè)月，并發(fā)顱內(nèi)多發(fā)靜脈竇血栓的診治過程、病例特點(diǎn)和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)進(jìn)行分析討論。

1 病例介紹

患者，女性，32 歲，因突發(fā)頭痛2 天于2014 年6月17 日入我院治療。2014 年6 月15 日，患者晨起頭部持續(xù)性脹痛，可忍受，無惡心嘔吐，無肢體乏力，無視物模糊及復(fù)視，次日頭痛加重伴惡心，嘔吐3 次為胃內(nèi)容物，非噴射性，伴雙側(cè)肢體乏力、出冷汗，雙眼脹痛，無黑蒙暈厥，無畏寒、發(fā)熱，無頭暈、頭昏，無意識(shí)改變，無耳鳴及聽力下降，無排便失禁，遂急診就診。急診頭顱CT 顯示:后縱裂池密度增高，余未見明顯異常，懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，見圖1。

圖1 顱內(nèi)靜脈竇血栓患者急診頭顱CT

患者有多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史，2014 年1-3 月行來曲唑促排卵3 次，無優(yōu)勢卵發(fā)育;5 月開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(含炔雌醇35 μg+醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，月經(jīng)來潮第5 天開始口服，1 片/d，21 d 為1 個(gè)周期，撤藥后月經(jīng)來潮)，第1 個(gè)周期服藥，無特殊不良反應(yīng)，停藥3 d 后月經(jīng)來潮;6 月第2 個(gè)周期服藥第10 天發(fā)病。發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退2 年，優(yōu)甲樂治療2 年，現(xiàn)維持口服優(yōu)甲樂25 μg qd，甲狀腺功能正常。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、偏頭痛、靜脈血栓、肝炎、結(jié)核病等病史，無手術(shù)外傷史，否認(rèn)口服抗凝藥、止血藥，無藥物、食物過敏史，無吸煙飲酒史。生育史:0-0-0-0。父母體健，無血栓栓塞病史。

1.1 體格檢查 體溫36.5 ℃，脈搏78 次/min，呼吸20次/min，血壓106/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高155cm，體重54kg，BMI 22.48kg/m2，腰臀比0.69。心、肺聽診、腹部檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。神志清楚，精神萎，自動(dòng)體位，雙側(cè)額紋對稱，雙瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射存在，頸軟，無頸抵抗，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性，生理反射存在。

1.2 入院診斷 蛛網(wǎng)膜下腔出血待排、甲狀腺功能減退、PCOS。

1.3 臨床檢查 ①凝血功能:D 二聚體3.48 mg/L(正常范圍:0.0 ～0.5 mg/L)，高于本單位實(shí)驗(yàn)室正常上限6 倍，凝血酶原時(shí)間10.9 s，部分活化凝血活酶時(shí)間23.3 s，凝血酶時(shí)間16.8 s，纖維蛋白原3.5 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0.95，均在正常范圍。②血常規(guī):白細(xì)胞13.4×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞80.0%，紅細(xì)胞壓積32.9%，血小板172×109個(gè)/L。③頭顱MRI檢查顯示:胼胝體壓部左側(cè)條形異常信號(hào)，多個(gè)序列呈低信號(hào)，增強(qiáng)后未見明確強(qiáng)化，提示局部少量出血可能，腦水腫征象不明顯;頭顱血管磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)顯示:雙側(cè)橫竇、左側(cè)乙狀竇、頸內(nèi)靜脈大部分未見顯影，部分呈斷續(xù)顯影，直竇、大腦大靜脈斷續(xù)顯影，右側(cè)頸內(nèi)靜脈及乙狀竇顯影正常，注入造影劑后顱內(nèi)未見明顯異常強(qiáng)化灶，血管無充盈缺損，診斷CVST 形成。見圖2。④電解質(zhì)檢查正常，抗心磷脂抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性，其他自身抗體均未見異常;肝腎功能、三酰甘油、膽固醇均為正常;腰椎穿刺，顱內(nèi)壓12.5 mmHg 為正常，腦脊液清亮，腦脊液常規(guī)及生化檢查均未見異常。⑤檢測了萊登第五因子突變，G20210A 凝血酶原基因和亞甲基-四氫葉酸還原酶677TT 位點(diǎn)，均未發(fā)現(xiàn)異常。

1.4 治療與隨訪 入院后急診給予甘露醇250 mL靜脈滴注，1 次/d，脫水降顱壓、改善腦血液循環(huán)，完善相關(guān)檢查后予阿加曲班10 mg，2 次/d 抗凝治療，患者頭痛漸減輕，監(jiān)測凝血功能，1 周后加用華法林25 mg/d，連用3 d 患者頭痛癥狀明顯緩解，停用阿加曲班單用華法林抗凝。2014 年7 月4 日患者出現(xiàn)口齒欠清，偶有左側(cè)頭部脹痛，可忍受，伴輕度惡心，無嘔吐，無頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，血壓正常，繼續(xù)給予甘露醇脫水降顱壓，復(fù)查頭顱MRI+MRV:MRI 顯示兩側(cè)丘腦及胼胝體壓部腫脹，胼胝體壓部左側(cè)可見條形稍短T1 稍長T2 信號(hào)影，見圖3a;左側(cè)腦室旁見片狀稍長T1 稍長T2 信號(hào)影，提示兩側(cè)丘腦、胼胝體壓部、左側(cè)腦室旁白質(zhì)水腫，胼胝體壓部左側(cè)局部少量出血;頭顱MRV 顯示:右側(cè)橫竇恢復(fù)顯影，見圖3b;余無明顯改善，靜脈注入造影劑后見竇匯、左側(cè)橫竇、乙狀竇條狀充盈缺損，顱內(nèi)多發(fā)靜脈竇血栓伴有繼發(fā)性腦水腫改變見圖3c。加用低分子肝素鈣4100 U，皮下注射，1 次/1 d 加強(qiáng)抗凝。2014 年7 月7 日患者頭痛明顯減輕，凝血功能顯示INR 1.92。3 d后復(fù)查INR 達(dá)2.21，予停用低分子量肝素，患者未再訴頭痛，于當(dāng)日出院，維持華法林抗凝?；颊叨ㄆ陂T診隨訪半年，維持華法林抗凝，INR 控制在2 ～3。

圖2 顱內(nèi)靜脈竇血栓患者抗凝治療前頭顱MRI+MRV

圖3 顱內(nèi)靜脈竇血栓患者抗凝治療后頭顱MRI+MRV

2 病例討論

醫(yī)學(xué)影像科張冰主任:CVST 是指由多種病因引起的腦靜脈血栓形成，造成血液回流受阻的特殊類型腦血管病，占腦血管病的0.5%～3.0%［1］。主要發(fā)生于青年人，75%的CVST 患者為女性，常發(fā)生于產(chǎn)褥期，男女發(fā)病比例為1 ∶3［2］。頭顱MRI+MRV 的異常是診斷CVST 的主要依據(jù)。MRI 平掃直接征象為靜脈竇內(nèi)血栓信號(hào)，但與血栓形成時(shí)間及血紅蛋白分解產(chǎn)物有關(guān)，T1WI 和T2WI 顯示血栓不同的信號(hào)，同時(shí)能很好地顯示腦組織水腫、出血、靜脈性梗死等靜脈竇堵塞后形成的繼發(fā)性改變，MRI 增強(qiáng)掃描可顯示靜脈竇內(nèi)的充盈缺損。MRV不受血栓時(shí)間信號(hào)變化的影響，可直觀、準(zhǔn)確地顯示靜脈竇的形態(tài)及血流信號(hào)，超過30%的CVST 患者可出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)出血，30%患者M(jìn)RI 表現(xiàn)正常［3］。CVST 常見部位依次為:橫竇約86%，上矢狀竇62%，直竇18%，皮質(zhì)靜脈17%，頸內(nèi)靜脈12%，Galen 靜脈及腦內(nèi)部靜脈11%［2］。60%以上的患者病變累及多個(gè)靜脈竇。

本例患者為育齡期的年輕女性，無發(fā)熱，無高血壓病史，無出血、易栓癥病史，無免疫性疾病，僅服炔雌醇環(huán)丙孕酮片1.5 個(gè)周期?；颊咄话l(fā)頭痛，CT 提示后縱裂池密度增高，需考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)血管發(fā)育異常、顱內(nèi)靜脈血栓等可能。患者雖然頭顱CT 顯示后縱裂池高密度影，但腦膜刺激征陰性，腰椎穿刺腦脊液未見異常，排除蛛網(wǎng)膜下腔出血。而頭顱MRI 掃描提示胼胝體壓部左側(cè)局部少量出血，考慮系血栓形成至腦靜脈閉塞導(dǎo)致，MRV 示多處靜脈竇不顯影或斷續(xù)顯影，患者D 二聚體3.48 mg/L，高于本單位實(shí)驗(yàn)室正常上限6 倍，高度提示血栓形成，故考慮顱內(nèi)多發(fā)靜脈竇血栓，予以抗凝治療，期間復(fù)查頭顱MRI，顯示腦水腫的繼發(fā)性改變。顱內(nèi)靜脈竇存在解剖變異或先天發(fā)育不全及靜脈竇血流緩慢，而MRV 難以將血栓形成的靜脈竇和發(fā)育變異的靜脈竇區(qū)分開來，即使生理情況下，也常表現(xiàn)為橫竇不對稱或一側(cè)橫竇缺如，一般以右側(cè)優(yōu)勢多見?；颊呤状蜯RV 顯示多處靜脈竇不顯影，左側(cè)明顯，抗凝治療期間復(fù)查除右側(cè)橫竇恢復(fù)顯影，左側(cè)無明顯改善，而增強(qiáng)MRI 發(fā)現(xiàn)存在竇匯、左側(cè)橫竇、乙狀竇充盈缺損，證實(shí)多發(fā)靜脈竇血栓形成。

婦產(chǎn)科胡婭莉教授:促進(jìn)血栓形成的危險(xiǎn)因素包括血液中凝血因子濃度增高或激活、血管壁損傷和血流緩慢等均可引起CSVT。本例患者無明確的血管損傷，發(fā)病前也無如長期臥床等原因使血流明顯減慢，故需要尋找促進(jìn)血液高凝狀態(tài)的原因。檢測抗心磷脂抗體、萊登第五因子突變、G20210A 凝血酶原基因和亞甲基-四氫葉酸還原酶677TT 突變，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。但該患者此次發(fā)病前有短暫的口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片病史。患者既往有PCOS史，2014 年1 月始采用來曲唑3 次促排卵治療，無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，提示需要先抗高雄激素血癥治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片有較強(qiáng)的抗雄激素活性，可抑制垂體促黃體生成激素的持續(xù)分泌，其中的低雌激素成分可誘導(dǎo)肝產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白，降低游離睪酮，改善高雄激素狀態(tài)，有利于卵巢排卵功能的恢復(fù)，炔雌醇環(huán)丙孕酮片為治療PCOS 的一線藥物，亦為相對安全的口服避孕藥(oral contraceptives，OC)。臨床調(diào)查顯示，育齡期女性使用OC 者靜脈血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)發(fā)生率高于未使用者(2 ～4/1000 vs 1/1000)［4］。通常，OC 使用最初1 年內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)最高，特別是在口服OC 的最初3 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)值能達(dá)到未使用者的12 倍，其風(fēng)險(xiǎn)值根據(jù)OC 的類型和劑量不同而不同。隨著服藥時(shí)間的延長，風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，用藥時(shí)間1 ～5 年和5 年以上者VTE 風(fēng)險(xiǎn)OR 值分別為2.5 和2.1。不同配伍的OC 發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)亦有不同，炔雌醇是增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，為降低此種風(fēng)險(xiǎn)，炔雌醇已從最早期的100 ～150 μg 至目前的30 ～35 μg和20 μg，孕激素成分也不斷變化，含第1 代、第2 代和第3 代孕激素的OC 發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)分別增加約3.2倍、2.8 倍和3.8 倍，而醋酸環(huán)丙孕酮未納入分類。有研究顯示，包含醋酸環(huán)丙孕酮的口服避孕藥與含左炔諾酮(第2 代)的OC 相比，其發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)約增加1.7 倍［5］，與未口服OC 者相比，風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍［6］。此外，該患者有PCOS病史，PCOS是一種內(nèi)分泌紊亂及代謝異常疾病，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，PCOS 患者存在外周血促炎因子水平升高，提示慢性炎癥可能介導(dǎo)IR參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展，慢性炎癥是一種免疫性的亞臨床炎癥，炎性介質(zhì)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 等，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，一旦血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能紊亂，機(jī)體就有可能產(chǎn)生血液循環(huán)障礙、血栓形成等病理狀態(tài)，此外，IR 的PCOS 患者血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高。TM 作為凝血酶介導(dǎo)的蛋白C 系統(tǒng)活化輔因子而發(fā)揮作用，參與血管內(nèi)凝血調(diào)節(jié)過程，有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，能夠減輕炎癥和免疫過程產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用。IR 導(dǎo)致骨骼肌毛細(xì)血管減少和內(nèi)皮功能受損，血管內(nèi)皮功能受損，TM 從細(xì)胞中釋放入血，血漿中TM 水平增高，游離的凝血酶增多，TM 的抗凝作用減弱，造成促凝血作用，有利于血栓的形成。推測本例患者CVST 的發(fā)病與近期口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片及多囊卵巢綜合征病史有關(guān)。

神經(jīng)內(nèi)科張均主任:在治療本例患者CVST 過程中，較早地使用了抗凝藥物阿加曲班，它是新型的凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，比肝素的抗凝作用更強(qiáng)。目前，急性期的抗凝治療療程尚不統(tǒng)一，通常持續(xù)1 ～4 周。本例應(yīng)用阿加曲班抗凝治療后，復(fù)查MRV 示部分靜脈竇恢復(fù)顯影，MRI顯示腦腫脹，伴有局部少量出血，歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟2010 年修訂的腦靜脈和靜脈竇血栓形成治療指南指出，伴有顱內(nèi)出血的CVST 仍可接受肝素抗凝治療。這種出血并非抗凝的禁忌證，因腦靜脈無防止血液倒流的靜脈瓣，血栓形成后若病因不能及時(shí)去除，血栓容易擴(kuò)散累及多個(gè)靜脈竇及側(cè)支循環(huán)，加重腦內(nèi)靜脈回流障礙，造成腦組織瘀血、水腫、缺氧壞死，積極抗凝控制靜脈竇血栓蔓延、緩解腦組織瘀血。本例患者抗凝治療后好轉(zhuǎn)，無因使用阿加曲班和肝素出現(xiàn)顱內(nèi)出血加重的情況。急性期治療后，給予口服抗凝藥物維持，原則上常用華法林，華法林與肝素重復(fù)使用3 ～5 d，在INR 達(dá)到2 ～3 后停用肝素，監(jiān)測INR 調(diào)整華法林，持續(xù)6 ～12 個(gè)月。

3 結(jié) 語

本例患者為育齡期女性，無高危因素，因PCOS 口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片1.5 個(gè)周期并發(fā)顱內(nèi)多發(fā)靜脈竇血栓。對需要口服OC 者，評(píng)估血液高凝狀態(tài)，并對口服OC 者進(jìn)行隨訪，尤其在服藥開始的3 個(gè)月，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，早期診斷、及時(shí)治療能夠避免嚴(yán)重不良后果的發(fā)生。

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