非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

鄭于珠，張 西，李 浩

0 引 言

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，全球每年大約有150 萬人被新診斷為肺癌，死亡人數(shù)每年約130 萬［1-4］。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)約占整個(gè)肺癌的85%，其治療方法包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療等，其中手術(shù)治療仍然是非小細(xì)胞肺癌最有效的治療方法之一［5-6］。但臨床顯示，經(jīng)過手術(shù)及多種治療后，非小細(xì)胞肺癌患者仍然面臨2 種潛在的風(fēng)險(xiǎn):局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中腦部是非小細(xì)胞肺癌的特異性轉(zhuǎn)移器官［7］，既往研究表明，局部晚期NSCLC 患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為17%～54%，首發(fā)腦轉(zhuǎn)移率為15%～40%［8-9］。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，NSCLC 患者不但生存期縮短，生活質(zhì)量也明顯低于局部復(fù)發(fā)及其他部位轉(zhuǎn)移患者［10］。

預(yù)防性全腦放射(prophylactic cranial irradiation，PCI)已被證實(shí)能夠降低非小細(xì)胞患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［11］。但若毫無選擇的對所有NSCLC術(shù)后患者均行PCI，不僅會使患者承受放療帶來的毒副作用和經(jīng)濟(jì)損失，其部分患者的獲益也未經(jīng)相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)，從而導(dǎo)致過度醫(yī)療。因此，有必要對腦轉(zhuǎn)移高?；颊哌M(jìn)行篩查，進(jìn)行針對性的PCI。本研究擬通過對我院2008 年2 月至2012 年2 月收治的213 例行術(shù)后非小細(xì)胞患者的臨床特征和隨訪資料進(jìn)行回顧性分析，探討NSCLC 患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為有針對性進(jìn)行NSCLC 患者術(shù)后預(yù)防性腦放射提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008 年2 月至2012 年2 月在我院行外科手術(shù)治療的213 例非小細(xì)胞肺癌患者?；颊吣挲g29 ～78 歲，平均(56.7±18.3)歲，中位年齡56 歲;男147 例，女66 例;吸煙者134 例，非吸煙者79 例;超重(BMI≥24 kg/m2)139 例。入選標(biāo)準(zhǔn):①病理學(xué)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌;②術(shù)前經(jīng)相關(guān)檢查排除肝、腎、腦和骨等部位轉(zhuǎn)移;③接受根治性外科手術(shù);④術(shù)后隨訪至死亡或3 年及以上。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后行PCI 患者;②患有其他部位腫瘤。

1.2 研究方法 通過查閱住院記錄、各種輔助檢查單，隨訪記錄等病案資料，收集入選非小細(xì)胞肺癌患者的臨床和隨訪資料，使用統(tǒng)一調(diào)查表摘錄相關(guān)內(nèi)容，主要包括性別、年齡、吸煙史、非小細(xì)胞肺癌病理類型、分期和分化程度、生化檢驗(yàn)結(jié)果、治療特征、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況、末次隨訪時(shí)間和生存時(shí)間等。

1.3 隨訪方式 所有患者均經(jīng)定期門診復(fù)查和電話隨訪等方式收集隨訪資料:常規(guī)術(shù)后第1 年每3個(gè)月復(fù)查1 次胸部增強(qiáng)CT 和腹部B 超，第2 年延長至每6 個(gè)月復(fù)查1 次胸部增強(qiáng)CT，每年復(fù)查1 次腦MR 或腦CT，有癥狀者立即進(jìn)行相關(guān)檢查。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例均經(jīng)病理學(xué)/影像學(xué)檢查確診。隨訪至患者死亡或2015 年3 月31 日為止，生存時(shí)間以月為單位計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述;計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Cox 回歸模型探討非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier 法估計(jì)有腦轉(zhuǎn)移/無腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，并采用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本特征 病理類型:鱗狀上皮細(xì)胞癌71 例，肺腺癌96 例，腺鱗癌29 例，大細(xì)胞癌17 例;TNM 分期:Ⅰ期32 例，Ⅱ期58 例，Ⅲ期123 例;手術(shù)方式:肺葉切除術(shù)146 例，全肺切除術(shù)67 例;接受過術(shù)后輔助化療117 例，術(shù)后胸部放療22 例。

2.2 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況 累積腦轉(zhuǎn)移率為23.9%(51/213);其中，首發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為15.1%(33/213)。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間為術(shù)后1 ～43 個(gè)月，中位時(shí)間為術(shù)后16 個(gè)月，術(shù)后1、2、3 年分別有腦轉(zhuǎn)移者13、30、48 例，腦轉(zhuǎn)移率依次為6.1%、14.1%、22.5%。單因素分析顯示:不同年齡段、病理類型、腫瘤分期、CEA 水平的非小細(xì)胞肺癌患者之間術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表1。

2.3 腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析 多元Cox 逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺腺癌、肺癌Ⅲ期和術(shù)前CEA 升高(CEA≥5.0 μg/L)等為非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P ＜0.05)，見表2。

表1 影響非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的單因素分析［n(%)］Table 1 The univariate analysis of factors for postoperative brain metastasis in NSCLC patients n(%)

表2 非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移Cox 回歸分析結(jié)果Table 2 The Cox regression analysis of postoperative brain metastasis in NSCLC patients

2.4 生存分析 213 例非小細(xì)胞肺癌患者隨訪存活1 ～61 個(gè)月，中位生存期34 個(gè)月，3 年存活率為51.6%。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的51 例非小細(xì)胞肺癌患者隨訪存活期為1 ～47 個(gè)月，中位生存期為18 個(gè)月，3年存活率為29.4%;患者從出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移至死亡的中位生存期為6 個(gè)月。未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的162 例非小細(xì)胞肺癌患者隨訪存活期為3 ～61 個(gè)月，中位生存期為40 個(gè)月，3 年存活率為54.9%。有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移患者之間3 年生存率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.463，P ＜0.001)，見圖1。

圖1 有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移NSCLC 患者生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves between NSCLC patients with brain metastasis and without brain metastasis

3 討 論

NSCLC 是肺癌中最常見的一種類型，與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC 具有擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)間較晚、細(xì)胞生長分裂速度慢等特點(diǎn)［12-13］。目前，臨床上針對NSCLC 最有效的根治方式仍為外科手術(shù)，但手術(shù)后仍有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其中腦部是NSCLC 轉(zhuǎn)移的最常見部位之一［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，全部累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23.9%(51/213)，低于既往研究結(jié)果［14-15］，這主要是由于既往研究選取的研究對象為局部晚期NSCLC 患者，而本研究包括Ⅰ期和Ⅱ期早期手術(shù)患者(早期患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對較低)。

上述結(jié)果提示非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對較大，而患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，針對其治療手段非常有限，同時(shí)預(yù)后效果較差［16］。本研究中無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的中位生存期為40 個(gè)月，而有腦轉(zhuǎn)移的患者的中位生存期為40 個(gè)月，結(jié)果表明:腦轉(zhuǎn)移對NSCLC 患者預(yù)后造成重大影響。因此，找出非小細(xì)胞肺癌術(shù)后易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群，然后行針對性的預(yù)防性腦放射具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，肺腺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為鱗狀上皮細(xì)胞癌患者的2 倍，這一結(jié)果與既往研究［9，14，17］報(bào)道相一致。肺腺癌患者術(shù)后易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移可能原因?yàn)?肺腺癌以侵潤性生長為主，其發(fā)生血行性轉(zhuǎn)移的機(jī)會相對較大。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為Ⅰ期患者的3.7 倍，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低(6.3%)，這一結(jié)果與季永領(lǐng)等［18］對非小細(xì)胞肺癌患者根治術(shù)后的臨床分析結(jié)果相一致，結(jié)果提示Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者不建議行預(yù)防性腦放射。本研究還發(fā)現(xiàn)，CEA 升高的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為正常患者的3.16 倍，這一結(jié)果與Arrieta 等［19］一項(xiàng)針對NSCLC 術(shù)后腦轉(zhuǎn)移與CEA 水平相關(guān)性的前瞻性研究報(bào)道相一致，結(jié)果提示對于術(shù)前CEA 升高的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)行預(yù)防性腦放射以預(yù)防術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

綜上所述，是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移為影響非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后生存期的重要因素，而病理類型為肺腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、術(shù)前血清學(xué)CEA 升高的患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此，對于具有此類特征的高?；颊呖尚蓄A(yù)防性腦放射，以降低術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高患者生存時(shí)間。

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