吡格列酮干預(yù)對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄及hs-CRP表達的影響*

李艷紅 黎艷 李莉 代丹嬌

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見慢性并發(fā)癥之一，可最終發(fā)展為腎衰竭，是心血管事件及導(dǎo)致死亡的最常見原因之一，因此必須嚴(yán)格控制高血糖從而延遲糖尿病腎臟損害的發(fā)生發(fā)展[1]。糖尿病腎病的發(fā)病機制一直是糖尿病研究熱點，已有研究表明，炎性介質(zhì)參與是促進糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。本文通過觀察吡格列酮干預(yù)對早期糖尿病腎病患者的微量白蛋白尿及炎性因子等指標(biāo)變化的影響，探討吡格列酮對早期糖尿病腎病的治療效果及可能機制，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年12月本院收治的2型糖尿病患者92例作為研究對象，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病并發(fā)的各種慢性炎癥、急性感染、嚴(yán)重心肝腦腎疾病、周圍血管疾病、外傷、腫瘤、妊娠、長期服用糖皮質(zhì)激素或最近曾大劑量使用激素患者及其他內(nèi)分泌疾病。所選患者均為UAER在20~200 μg/min的糖尿病腎?、笃冢ㄔ缙谔悄虿∧I病）患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為兩組，其中52例為對照組，40例為治療組，年齡39~73歲，病程5~18年，兩組治療前年齡、性別、病程、BMI、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組及治療組均予以低鹽、低脂、低蛋白、優(yōu)質(zhì)蛋白的糖尿病飲食，糖尿病健康教育及保持原有口服降糖藥或應(yīng)用胰島素降糖治療，定期隨訪，密切監(jiān)測血壓、血糖，穩(wěn)定1周后，對照組維持治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用吡格列酮片（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，30 mg/片）30 mg口服，1次/d，各組均觀察12周。血糖控制目標(biāo)為FBG 4.5~6.5 mmol/L，2 h BG 5.0~10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 每位病例于治療前和治療12周后分別檢測血壓、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝腎功能、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），并計算胰島素敏感指數(shù)（ISI）=-In（FBG×FINS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；對照組治療后FBG、2 h BG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP均較治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后Cr、ALT與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），其余指標(biāo)均優(yōu)于治療前且優(yōu)于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

糖尿病腎?。―N）已成為終末期腎臟病的重要原因和糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明2型糖尿病患者的死亡率與早期微量蛋白尿的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，預(yù)防和早期干預(yù)減少尿白蛋白的排泄可延緩糖尿病腎病的進展，降低糖尿病患者的死亡率。近年來有研究表明炎癥介質(zhì)在DN的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，DN被認(rèn)為是一種炎癥性疾病[3]。文獻[4]表明，早期糖尿病腎病患者血清TNF-α等炎癥因子增加與蛋白尿的程度相關(guān)。DN患者炎性因子增高的可能機制：（1）高血糖狀態(tài)下，胰島細胞分泌IL-6增加；IL-6參與機體的炎癥反應(yīng)和能量代謝。（2）慢性炎性反應(yīng)可能是胰島素抵抗的啟動因子[5]。各種刺激如營養(yǎng)過剩等導(dǎo)致IL-6、TNF-α等分泌增加，作用于肝臟導(dǎo)致CRP增加；TNF-α濃度與胰島素敏感性指數(shù)（ISI）呈負(fù)相關(guān)[6]；TNF-α在胰島素抵抗中起重要作用。

表2 各組一般資料及治療前后各項指標(biāo)的比較（x-±s）

續(xù)表2

超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是機體受到損傷或出現(xiàn)各種急慢性炎癥反應(yīng)時肝臟合成的一種敏感性高、特異性低的急性期反應(yīng)蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的hs-CRP濃度明顯高于正常對照組，且糖尿病患者的hs-CRP濃度升高與有無糖尿病腎病無關(guān)，但與糖尿病患者的尿白蛋白排泄率呈正相關(guān)[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清hs-CRP濃度較正常值顯著升高，治療后治療組hs-CRP濃度較對照組患者下降，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此推測hs-CRP參與與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的可能機制為炎癥反應(yīng)引起B(yǎng)細胞氧化應(yīng)激，從而造成胰島素水平降低或胰島素抵抗的高血糖狀態(tài)，進而直接損傷腎小球內(nèi)皮細胞，參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥的長期刺激引起CRP合成增加，致使血液凝固、纖溶系統(tǒng)活性異常，從而造成血管細胞相關(guān)因子的產(chǎn)生進一步引起腎臟損傷。

胱抑素C（CysC）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在有核細胞中恒速合成并釋放入血，血循環(huán)中的CysC可自由通過腎小球濾過膜并被腎臟清除，是反映內(nèi)源性腎小球濾過率（GFR）的理想內(nèi)源性物質(zhì)[9]。有研究顯示，血清中CysC濃度可反映腎功能的損害程度，在評價早期腎功能改變中，其敏感性及特異性均較高[10]。同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸和半胱氨酸的代謝中間產(chǎn)物，是一種含硫非必需氨基酸，在人體含量較少，有研究表明甲硫氨酸代謝紊亂可引起高Hcy血癥，生成大量氧自由基造成腎小球內(nèi)皮細胞及基底膜破壞，促進腎小球血管內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成，致使腎小球濾過率升高引起蛋白尿[11]。有研究證實高Hcy血癥是DN及心腦血管疾病的獨立危險因素，是參與糖尿病代謝異常及微血管并發(fā)癥的重要因素[12-13]。本研究中DN患者血清Hcy濃度較正常值顯著升高，治療后治療組較對照組患者血清Hcy水平下降，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示血清Hcy水平與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，吡格列酮對DN的發(fā)生發(fā)展具有保護作用。

吡格列酮屬于噻唑烷二酮衍生物，其作用主要是選擇性激活核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPAR-γ），該藥已被證實通過發(fā)揮多重機制如調(diào)節(jié)糖脂代謝中的一些基因表達水平以增加外周組織對胰島素的敏感性、減少胰島素抵抗、降低血糖、提高葡萄糖耐量、肝糖代謝、脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮保護功能、抗動脈粥樣硬化形成、抗炎癥介質(zhì)、纖維蛋白溶解、減少尿蛋白及增強免疫功能等從而達到治療效果作用[14-16]。目前主要應(yīng)用于糖尿病的治療。本研究表明，早期糖尿病腎病患者使用吡格列酮干預(yù)12周后，血糖、血脂、血清高胰島素水平、hs-CRP、CysC、Hcy、24 h尿微量白蛋白的排泄率等均較治療前下降且低于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組治療后Cr、ALT均正常且與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明吡格列酮可通過增加胰島素敏感性、降糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥反應(yīng)、降低24 h尿微量白蛋白排泄、改善β細胞應(yīng)激、抑制腎小球系膜細胞增殖等作用從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，并且對肝腎功能無損害，其具體作用機制尚需進一步研究。

[1] Barbosa J M，Steffes M W，Sutherland D，et al.Effect of glycemic control on early diabetic renal lesions：a 5-year randomized controlled clinical trail of insulin-dependent diabetic kidney transplant recipients[J].JAMA，1994，272：600-606.

[2]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：341-342.

[3] Mora C，Navarro J F.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes[J].Curr Diab Rep，2005，5（6）：399-401.

[4] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T，et al.Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）：10-17.

[5] Pickup J C，Crook M A.Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of the innate immune system？[J].Diabetologia，1998，41（10）：1241-1248.

[6] Kern P A，Ranganathan S，Li C，et al.Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in obesity and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol M etab，2001，280（5）：E745-E751.

[7]鄒曉清，粟文堂.血液超敏C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2010，5（1）：131-132.

[8]李文平，趙群，趙海燕.血清CysC、RBP、Hcy和hs-CRP聯(lián)合檢測在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（23）：43-45.

[9] Filler G，Bkenkamp A，Hormann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR-history，indications，and future research[J].Clin Biochem，2005，38（1）：1-8.

[10]朱槿宏，元淑巧，于海濤，等.胱抑素C在腎功能評價中的臨床意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21（6）：1569-1570.

[11] Hucks D，Thuraisingham R C，Raftery M J，et al.Homocystcine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxation is reversible by the superoxide dismutase mimetic TEMPOL[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（8）：1999-2005.

[12]何俊，張曉清，王文娟，等.終末期腎病患者血漿同型半胱氨酸及其他氨基硫醇物濃度變化[J].中華醫(yī)學(xué)檢驗雜志，2009，32（3）：296-299.

[13]趙迎春.血漿同型半胱氨酸與冠心病的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（14）：28-29.

[14] Fidan E，Onder E H，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[15] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios A I，et al.Pioglitazone：a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[16]周宇，張慶梅，薛萌.吡格列酮對原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，3（35）：165-167.