泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染有效性及安全性的薈萃分析

操梅林， 徐燕麗， 張秀群， 張學(xué)忠

·論著·

泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染有效性及安全性的薈萃分析

操梅林， 徐燕麗， 張秀群， 張學(xué)忠

目的 系統(tǒng)評價泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染(IFI)的有效性和安全性。方法 通過計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane library、CNKI、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫，收集截止到2014年7月國內(nèi)外已公開發(fā)表的泊沙康唑預(yù)防IFI的隨機對照試驗及半隨機對照試驗。由2名研究者對收集到的文獻按照納入和排除標準進行獨立篩選、提取和進行質(zhì)量評價，采用RevMan 5.3軟件對最終的納入文獻進行統(tǒng)計分析。比較泊沙康唑與其他抗真菌藥預(yù)防IFI的有效性和安全性。結(jié)果 共納入5項研究，共計1 644例患者，其中，泊沙康唑組832例，對照組812例。薈萃分析結(jié)果提示：泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于兩性霉素B(OR=0.17，95%CI：0.05～0.60，P=0.006)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性方面，兩組發(fā)熱的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.71，95%CI：0.64～4.61，P=0.29)；泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于伊曲康唑(OR=0.17，95%CI：0.06～0.50，P=0.001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，安全性方面，兩項研究均顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.87，95%CI：0.42～8.24，P=0.41)、(OR=0.64，95%CI：0.11～3.61，P=0.62)；泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于氟康唑(OR=0.41，95%CI：0.27～0.63，P<0.0001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中，2項研究表明泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率高于氟康唑組(OR=3.93，95%CI：1.32～11.72，P=0.01)、(OR=2.11，95%CI：1.12～3.98，P=0.02)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，一項研究表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.88，95%CI：0.63～1.23，P=0.46)。結(jié)論 泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于兩性霉素B、伊曲康唑和氟康唑，且安全性好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

泊沙康唑； 侵襲性真菌感染； 兩性霉素B； 伊曲康唑； 氟康唑； 薈萃分析

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)是威脅免疫缺陷患者的一種嚴重疾病，尤其表現(xiàn)在惡性血液病接受化療、激素、干細胞移植、移植前清髓性化療及移植后使用免疫抑制劑等患者。惡性血液病患者中IFI發(fā)病率高達5%～24%，粒細胞缺乏是主要原因[1]。IFI一旦發(fā)生，病死率高。念珠菌屬及曲霉屬是常見的病原真菌。

泊沙康唑是第二代三唑類抗真菌藥。其抗真菌譜廣，抗菌活性強，對曲霉和其他真菌都有殺菌作用，且研究顯示不良反應(yīng)少并均可耐受[2]?，F(xiàn)為進一步評價泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性及安全性，本研究采用系統(tǒng)評價方法評價泊沙康唑預(yù)防IFI的隨機對照研究，同時結(jié)合臨床，對其有效性及不良反應(yīng)進行全面評價，旨在為該藥物的后期臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 ①原始資料為已公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗，包括盲法和非盲法試驗；②診斷和擬診為侵襲性真菌感染患者，無明顯肝腎功能不全等；③治療組為泊沙康唑預(yù)防IFI，對照組為其他抗真菌藥物預(yù)防IFI；④各文獻方法類似，有統(tǒng)一的統(tǒng)計指標，如發(fā)生率、病死率、治愈率、各種不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.2 排除標準 ①原始資料未公開發(fā)表；②原始資料未設(shè)對照組；③原始資料數(shù)據(jù)不完整，試驗方法設(shè)計不嚴謹，診斷和療效判定不規(guī)范；④重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 以“泊沙康唑、真菌感染、真菌血癥”等檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)。以“posaconazole、fungous infection、mycotic infection、fungemia”等檢索PubMed、Cochrance library、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫截止2014年7月。手工檢索會議的相關(guān)論文集。語種為英文和中文。文獻檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。隨機對照試驗檢索采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊檢索策略。檢索已公開發(fā)表的關(guān)于泊沙康唑治療IFI療效比較的RCT或半隨機對照試驗文獻。

1.2.2 資料處理與質(zhì)量評價 對檢索的資料進行初篩，通過閱讀題目及摘要確定與研究的相關(guān)性。不能明確者通過閱讀全文確定是否納入。文獻檢索、篩選及數(shù)據(jù)提取分別由2名研究者獨立完成，如果過程中遇到分歧或難以確定是否納入的資料，則通過討論或由第3名研究者裁定。對文獻中缺乏的重要信息，通過電話或郵件與作者聯(lián)系予以補充完整。制定表格提取以下內(nèi)容：①一般資料。包括題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征。包括研究對象的一般情況、干預(yù)措施等；③測量指標等。提取數(shù)據(jù)的指標包括：①研究對象的一般情況(導(dǎo)致IFI的基礎(chǔ)疾病、國籍、年齡、性別)；②實驗組例數(shù)和對照組例數(shù)；③實驗組和對照組治療結(jié)束時的死亡和成功的例數(shù)；④實驗組和對照組所用的藥物種類、劑量及用法；⑤統(tǒng)計學(xué)方法。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價法用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對哪些研究對象實施了盲法；④有無數(shù)據(jù)缺失，若有失訪或退出時，是否采用意向性分析法；⑤是否存在選擇性報告研究結(jié)果；⑥是否存在其他方面的偏倚。如果所有6條質(zhì)量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最??；如果其中任何一條 或多條質(zhì)量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入的資料進行薈萃分析。對計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。對合并的文獻先采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗。若納入研究具有足夠的一致性(P>0.05 和I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行分析。反之，若納入研究存在異質(zhì)性時，則分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無臨床意義時，采用隨機效應(yīng)模型。如各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻1 291篇。根據(jù)納入標準，閱讀標題及摘要，排除非隨機對照試驗、非臨床型實驗、重復(fù)發(fā)表的文獻，初篩得到48篇文獻。對初篩的文獻進行閱讀全文后，排除不符合納入標準的文獻，最終納入5篇文獻[3-7]。

2.2 納入文獻的基本特征(表1)

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(表2)

表1 納入文獻的基本特征

T: posaconazole; C: control group; -: not mentioned in the text.

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 薈萃分析結(jié)果

對納入的5篇文獻進行分析，5項研究均比較了泊沙康唑與對照組藥物之間預(yù)防IFI的有效性及安全性。其中，共4項研究比較了泊沙康唑與對照組藥物之間預(yù)防侵襲性曲霉病(invasive aspergillosis，IA)的有效性。在總的療效方面，預(yù)防用藥后IFI發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.17，I2=7%)，采用固定效應(yīng)模式進行分析，泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于對照組藥物，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.000 01) (圖1)。預(yù)防用藥后IA發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式進行分析，泊沙康唑預(yù)防IA的有效性優(yōu)于對照組藥物，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.21，95%CI：0.12～0.39，P<0.000 01) (圖2)。在總的安全性方面，泊沙康唑與對照組有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=59%)，采用隨機效應(yīng)模式進行分析，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.56，95%CI：0.09～2.71，P=0.12) (圖3)。

圖1 泊沙康唑與各對照藥物預(yù)防IFI的有效性比較

圖2 泊沙康唑與各對照藥物預(yù)防IFI的安全性比較

圖3 泊沙康唑與各對照藥物預(yù)防IA的有效性比較

因?qū)φ战M藥物分別為兩性霉素B、伊曲康唑及氟康唑，為保證分析時的臨床同質(zhì)性，將3種不同的藥物分亞組進行分析，分別比較泊沙康唑與這3種藥物在預(yù)防IFI有效性和安全性方面的差異。其中，因Cornely等[3]的研究對照組為氟康唑和伊曲康唑2種藥物，將該研究視為2項研究，分別納入亞組進行分析。

泊沙康唑與兩性霉素B的比較納入1項研究[4]，該研究分析表明白血病合并粒細胞缺乏患者中，用泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于兩性霉素B，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.17，95%CI：0.05～0.60，P=0.006) (圖1)。在安全性方面，兩組發(fā)熱的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.71，95%CI：0.64～4.61，P=0.29) (圖2)。另外在持續(xù)發(fā)熱、肺炎等的發(fā)生率上泊沙康唑組與兩性霉素B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究還表明泊沙康唑預(yù)防IA的有效性優(yōu)于兩性霉素B(OR=0.17，95%CI：0.04～0.80，P=0.03)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

泊沙康唑與伊曲康唑的比較共納入2項研究[3，5]，2項研究在預(yù)防用藥后IFI發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.60，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模式進行分析，結(jié)果表明用泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于伊曲康唑(OR=0.17，95%CI：0.06～0.50，P=0.001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。2項研究還比較了用藥后IA發(fā)生率，在預(yù)防用藥后IA發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式進行分析，結(jié)果表明泊沙康唑預(yù)防IA的有效性優(yōu)于伊曲康唑 (OR=0.10，95%CI：0.03～0.37，P=0.000 7)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。在泊沙康唑與伊曲康唑預(yù)防IFI的安全性比較方面，因兩項研究安全性比較指標不一致，所以分別獨立分析。Cornely等[3]研究表明，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.87，95%CI：0.42～8.24，P=0.41) (圖3)。Sanchez-Ortega等[5]研究表明，兩組發(fā)熱的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.64，95%CI，0.11～3.61，P=0.62)(圖2)。另外兩組在持續(xù)性發(fā)熱的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

泊沙康唑與氟康唑的比較共納入3項研究[3,6-7]，該3項研究在預(yù)防用藥后IFI發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.39，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式進行分析，結(jié)果表明泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性優(yōu)于氟康唑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.41，95%CI：0.27～0.63，P<0.000 1) (圖1)。其中2項研究比較了用藥后IA發(fā)生率[3，6]，預(yù)防用藥后IA發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.99，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模式進行分析，結(jié)果表明用泊沙康唑預(yù)防IA的有效性優(yōu)于氟康唑(OR=0.31，95%CI：0.15～0.68，P=0.003)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。安全性比較方面，因存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.004，I2=82%)，考慮到各研究不良反應(yīng)的定義不完全一致，且安全性指標不盡相同，將3項研究安全性比較分亞組分析。其中，Cornely等[3]研究表明，泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率高于氟康唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.93，95%CI：1.32～11.72，P=0.01) (圖2)。Ullmann 等[6]研究表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.88，95%CI：0.63～1.23，P=0.46) (圖2)。該研究還表明平均感染發(fā)生時間兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Shen等[7]研究表明泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率高于氟康唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.11，95%CI：1.12～3.98，P=0.02) (圖2)，其中肝功能異常最常見，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究還顯示在發(fā)生確診、臨床診斷和擬診IFI的時間上，泊沙康唑組長于氟康唑組。

3 討論

泊沙康唑是由德國先靈葆雅公司研制的新一代三唑類抗真菌藥，主要通過抑制真菌甾醇的合成而發(fā)揮作用[8]，相對其他抗真菌藥物具有很多優(yōu)勢，是目前唑類中抗真菌譜最廣的藥物。主要用于治療難治性或其他藥物耐藥引起的真菌感染。在中國，目前主要推薦用于化療后粒細胞缺乏及造血干細胞移植(HSCT)術(shù)后IFI的預(yù)防。

本文將有關(guān)泊沙康唑與其他抗真菌藥預(yù)防IFI發(fā)生的隨機對照試驗進行總結(jié)和評價。共納入5項研究，均為英文文獻。其中，2項研究為多中心的臨床隨機對照研究。5項研究均通過與對照藥物間的比較，闡述了泊沙康唑預(yù)防IFI的療效(圖1)，表明泊沙康唑預(yù)防IFI的有效性高于兩性霉素B、氟康唑及伊曲康唑。其中4項研究還比較了泊沙康唑與各對照藥物預(yù)防IA的療效，表現(xiàn)了泊沙康唑在預(yù)防IA方面的優(yōu)勢(圖2)。念珠菌屬和曲霉屬是導(dǎo)致IFI的2種常見的病原真菌。近年來，有研究表明，念珠菌感染發(fā)生率有所下降，曲霉等的感染率逐漸上升[9]。氟康唑在過去多用于念珠菌感染患者，隨著念珠菌感染率下降，曲霉的感染率增加，臨床迫切需要對曲霉有效的抗真菌藥。兩性霉素B為傳統(tǒng)的廣譜抗真菌藥物，具有很強的抗菌效果。但其不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其可導(dǎo)致嚴重的肝腎功能毒性[10]。伊曲康唑雖然抗菌譜廣，但其生物利用度低，易與其他藥物間產(chǎn)生相互作用，肝腎功能不全者則限制使用[11]。泊沙康唑抗真菌譜廣，其對其他抗菌藥物不敏感的接合菌也有活性[12]。抗菌譜接近兩性霉素B，能透過血腦屏障，在腦中具有較高的生物利用度。

本文通過對泊沙康唑與對照組藥物間安全性的比較，表明泊沙康唑不良反應(yīng)發(fā)生率并不比對照組高，具有良好的安全性。泊沙康唑不是細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)底物[13]，因此不通過CYP酶系統(tǒng)代謝，主要通過尿苷二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶途徑進行代謝，然后經(jīng)腸道糖蛋白P-ATP依賴的細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，從細胞內(nèi)排出。本藥血漿清除較緩慢，幾乎不從腎臟清除。<1%原形從尿中排出，66%原型從糞便中排出[14]。輕度到中度腎功能不全患者一般無需調(diào)整藥物劑量，嚴重腎功能不全患者可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整藥物劑量。泊沙康唑長期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)可表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、肝功能異常等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)可耐受，且導(dǎo)致的肝功能損害多為輕度[7]。相關(guān)研究表明，泊沙康唑長期使用不增加不良反應(yīng)[2]。研究顯示任何基于性別、年齡、種族、腎功能不全(輕度，中度)或肝功能不全的狀況都不需要調(diào)整泊沙康唑的劑量[15]。

本文因納入文獻篇數(shù)較少，且各研究給出的結(jié)局指標不盡相同，導(dǎo)致本研究存在一定的選擇偏倚，在某種程度上降低了結(jié)果的可靠性。目前仍需大量臨床試驗以進一步證實泊沙康唑預(yù)防IFI的療效與安全性。

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Efficacy and safety of posaconazole in prophylaxis of invasive fungal infections: a meta-analysis

CAO Meilin, XU Yanli, ZHANG Xiuqun, ZHANG Xuezhong

. (Department of Hematology, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China)

Objective To systematically review the efficacy and safety of posaconazole in the prophylaxis of invasive fungal infections (IFI). Methods PubMed, EMbase, Cochrane Library, CNKI, VIP, and CBM databases were searched to identify the randomized and quasi-randomized controlled trials of posaconazole in prophylaxis of invasive fungal infections up to July 2014. Two reviewers screened, extracted data and evaluated study quality independently according to the inclusion and exclusion criteria. Review Manager (version 5.3) software was used to analyze the data. Results A total of 5 studies (n=1 644) were included finally, including 832 cases in posaconazole group and 812 in control group. Meta-analysis showed that posaconazole is better than amphotericin B in preventing the incidence of IFI (OR=0.17, 95%CI: 0.05-0.60,P=0.006). There was no significant difference in the incidence of fever between posaconazole and amphotericin B (OR=1.71, 95%CI: 0.64-4.61,P=0.29). Posaconazole is better than itraconazole in preventing the incidence of IFI (OR=0.17, 95%CI: 0.06-0.50,P=0.001). One study showed non-significant higher incidence of adverse reactions in posaconazole group than in itraconazole group (OR=1.87, 95%CI: 0.42-8.24,P=0.41). Another study reported non-significant lower incidence of fever in posaconazole group than in itraconazole group (OR=0.64, 95%CI: 0.11-3.61,P=0.62). Posaconazole is better than fluconazole in preventing the incidence of IFI (OR=0.41, 95%CI: 0.27-0.63,P<0.000 1). Two studies showed higher incidence of adverse reactions in posaconazole group than in fluconazole group (OR=3.93, 95%CI: 1.32-11.72,P=0.01) and (OR=2.11, 95%CI: 1.12-3.98,P=0.02). One study showed non-significant lower incidence of adverse reactions in posaconazole group than in control group (OR=0.88, 95%CI: 0.63-1.23,P=0.46). Conclusions Posaconazole is better than amphotericin B, itraconazole and fluconazole in preventing the incidence of IFI associated with better safety profile.

posaconazole; invasive fungal infection; amphotericin B; itraconazole; fluconazole; meta-analysis

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)血液科，南京 210006。

操梅林(1988—)，女，碩士研究生，主要從事血液病的臨床與研究。

徐燕麗，E-mail：xuyanli62@sohu.com。

R978.5

A

1009-7708(2015)04-0309-07

2014-11-04

2015-02-03