不同注射方案甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療輸卵管妊娠療效對比

劉海杰，付冬華，王孝良

（河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150）

異位妊娠是指受精卵在子宮體以外的部位著床，常見有輸卵管妊娠、宮頸妊娠、子宮頸妊娠和腹腔妊娠，其中輸卵管妊娠約占異位妊娠的95%［1］，是婦科常見的急腹癥。腹腔鏡和傳統(tǒng)的輸卵管切除術治療輸卵管妊娠雖然安全可靠，但會降低有生育要求的婦女再次妊娠的幾率，因此更傾向于采用化學藥物殺胚的保守治療方案。甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合米非司酮是產科治療異位妊娠最常用的方案，但效果存在爭議。有學者認為［2］，MTX按公斤體重多次肌肉注射治療成功率優(yōu)于單次按體表面積肌肉注射（85.0%比80.6%）；有的認為［3］，單次按體表面積肌肉注射成功率優(yōu)于多次按公斤體重肌肉注射（96.2%比94.3%）；有的則認為［4］，按公斤體重單次肌肉注射成功率優(yōu)于多次按公斤體重靜脈滴注（87.8%比75.6%）。筆者結合多年臨床實踐，對MTX按公斤體重多次肌肉注射與按體表面積單次肌肉注射，分別聯(lián)合米非司酮治療輸卵管妊娠的療效進行了觀察對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院產科2012年至2014年4月收治的輸卵管妊娠患者113例，均生命體征平穩(wěn)，妊娠包塊最大徑≤5.0 cm，B超顯示盆腔液性暗區(qū)直徑＜2 cm，血人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）＜3 000 U/L（化學免疫發(fā)光法），有生育要求；排除肝、腎功能不全，凝血功能異常，血液系統(tǒng)疾病，過敏體質的患者。所有患者均經病史+婦科檢查+B超+血β-HCG檢查，依據(jù)《內科學》（第7版）［5］異位妊娠診斷標準確診；年齡20～34歲，平均（25.4±4.1）歲；孕次 1～5次；經產婦 58例；停經 39～60 d，平均（49.8±8.5）d。隨機分為按公斤體重注射組（A組，58例）與按體表面積注射組（B組，55例）。兩組孕婦年齡、孕次、產次、血β-HCG水平比較，未見顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較［例（%）］

1.2 治療方法

所有孕婦均行藥物保守治療，治療方案均經患者本人知情同意。A組予MTX（浙江萬馬制藥有限公司，國藥準字H33021155，規(guī)格為每安瓿 5mg）0.4mg/（kg·d）肌肉注射，每天 1次，連續(xù)5 d；同時，治療第1天清晨與晚睡前空腹口服米非司酮片（北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準字H10950003，規(guī)格為每片25mg），每次1片，連續(xù)服用3 d；治療第7天檢測血β-HCG，若血β-HCG升高或下降＜15%，則于第2周開始第2個療程治療，若第2療程結束后，患者仍有腹痛、B超檢查顯示輸卵管妊娠包塊無明顯縮小或發(fā)現(xiàn)子宮直腸陷窩液性暗區(qū)明顯擴大者則給予腹腔鏡探查。A組患者MTX按照50mg/m2肌肉注射，單次用藥，聯(lián)合用藥方案同A組，若1療程效果欠佳，開始第2療程治療。

1.3 觀察指標及療效評價標準

臨床療效：治愈為治療后腹痛、陰道流血或下腹不適癥狀消失，B超檢查治療期間無盆腔包塊縮小50%以上，無內出血，β-HCG＜100 IU/L。失敗為具備如下之一者判定為治療失??；治療中出現(xiàn)腹痛或癥狀未緩解甚至加重；盆腔包塊不縮小甚至增大者；輸卵管破裂；血β-HCG持續(xù)不降或上升。

藥品不良反應：服藥期間每周監(jiān)測肝、腎功能與血尿常規(guī)，并記錄藥品不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Microsoft-Excel軟件建數(shù)據(jù)庫，SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。定量數(shù)據(jù)平均數(shù)采用±s表示，組間比較采用兩樣本 u檢驗或兩小樣本 t檢驗，定性數(shù)據(jù)采用構成比［例（%）］表示，組間定性數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗或fisher精確概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。

表2 兩組孕婦療效與住院時間比較［例（%）］

表3 兩組孕婦服藥期間藥物不良反應發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

研究證實［6］，藥物治療輸卵管妊娠可使妊娠組織完全溶解，無管壁損傷，復通率高于傳統(tǒng)手術治療方法，更適合有生育要求的患者。目前，臨床主張患者若無內出血征象、妊娠包塊5.0 cm以下、無藥物禁忌時，多行藥物保守療法。應用最廣泛的藥物是米非司酮配伍MTX方案。米非司酮為人工合成的孕激素受體拮抗劑，在體內與孕酮競爭結合蛻膜的孕激素受體，造成蛻膜組織、絨毛等變性壞死剝落，合體滋養(yǎng)細胞核固縮，血β-HCG水平顯著降低；同時可促進釋放內源性前列腺素（PG），促進黃體生成素（LH）下降，黃體萎縮，從而使胚囊壞死而流產［7］，其不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及乏力、肛門墜脹、下腹痛等，一般無需特殊治療。鄭殿平［8］報道，150mg和300mg米非司酮治療異位妊娠的成功率分別為71.1%和94.6%。由于輸卵管內的孕激素受體含量遠低于子宮內膜，因此輸卵管妊娠對常規(guī)劑量米非司酮的敏感性較差，單純采用米非司酮治療輸卵管異位妊娠人工流產效果遠差于正常宮內妊娠［9］。

MTX是抗代謝類抗腫瘤藥物，屬于葉酸還原酶抑制劑，妊娠滋養(yǎng)細胞對MTX較敏感，用藥后滋養(yǎng)細胞內嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸的合成受到抑制，絨毛被破壞，使胚胎停止發(fā)育、壞死、脫落，最終吸收。單純采用MTX肌肉注射治療異位妊娠的成功率為76.5%～85.1%，由于MTX與米非司酮治療異位妊娠的作用機制不同，二者聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用［10-11］。米非司酮聯(lián)合MTX治療異位妊娠可將治愈率由75.0%提升至93.5%［12］。MTX在葉酸谷氨酸聚合酶催化下與若干谷氨酸殘基形成MTX谷氨酸多聚體，后者可在肝、腎、胸腔、腹腔積液中滯留數(shù)周，長期注射該藥物，可引起蓄積性毒性，主要不良反應為胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制等。

目前，臨床采用MTX治療異位妊娠，有按公斤體重或體表面積一次或多次肌肉注射或靜脈用藥等多種方式，因此出現(xiàn)多種療效結果。本試驗結果顯示，B組治療1療程治愈率為93.62%，高于A組的82.35%，二者差異雖無統(tǒng)計學意義，但說明按體表面積單次大劑量注射MTX可在短時間加速抑制細胞內核苷酸的合成，加快滋養(yǎng)細胞死亡。A組多次肌肉注射有17.65%的治愈患者，是經歷2個療程后才使治愈率達到并略高于B組（85.45%），進一步說明按體表面積單次大劑量肌肉注射聯(lián)合米非司酮治療輸卵管妊娠更具優(yōu)勢。經歷1～2個療程后，兩組治愈率雖接近，但A組治療期間消化道反應、肝功能異常、骨髓輕度抑制等不良反應發(fā)生率均高于B組，提示多次肌肉注射MTX在一定程度上增加了藥品不良反應發(fā)生率。此外，當β-HCG≥2 000 IU /L時，流產成功率呈指數(shù)式下降［13］。本試驗中，兩組治愈率均低于上述文獻報道，可能與入選對象治療前β-HCG較高有關。

綜上所述，MTX按體表面積單次肌肉注射聯(lián)合米非司酮1個療程協(xié)同殺胚方案較MTX按公斤體重多次肌肉注射聯(lián)合米非司酮方案具有優(yōu)勢，可減少二次注射治療的幾率；后者1～2個療程治療成功率與前者相近，伴隨療程增加和治療成功率的提高也帶來藥品不良反應的增加。但本試驗樣本量較少，需進一步進行大樣本且更加系統(tǒng)的分析。

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