索拉非尼上市后安全警戒信號(hào)的挖掘與評(píng)價(jià)

王平榮

（重慶市黔江中心醫(yī)院西藥房，重慶 409000）

Wang Pingrong（Department of Western Medicine Pharmacy,Qianjiang District Central Hospital,Chongqing,China 409000）

藥物上市前都要經(jīng)過(guò)一系列對(duì)藥物療效和安全性的評(píng)估性研究，但由于選取患者的樣本過(guò)小、觀察時(shí)間有限、未考慮到食物及環(huán)境等因素的影響，很難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)（ADR）。如何通過(guò)上市后的監(jiān)測(cè)及時(shí)、及早、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)至關(guān)重要。世界衛(wèi)生組織（WHO）將ADR信號(hào)定義為：未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件可能有因果關(guān)系的信息［1］。自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）是目前世界上最主要的ADR監(jiān)測(cè)手段，也是目前發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)的主要來(lái)源。索拉非尼是一種小分子激酶抑制劑，其為c-RAF激酶抑制劑，還能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -3（VEGFR-3）以及血小板源生長(zhǎng)因子受體-β（PDGFR-β）的酪氨酸激酶的活性［2］，因此被稱(chēng)為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。該藥于2005年在美國(guó)上市，由于其上市時(shí)間較短，安全性研究資料較少，有必要進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。本研究中利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)挖掘索拉非尼的安全警戒信號(hào)，并考察相關(guān)因素與信號(hào)的關(guān)系，為開(kāi)展關(guān)于索拉非尼的藥物警戒提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）2010年第一季度到2012年第四季度的ADR報(bào)告。AERS包含了7個(gè)子數(shù)據(jù)集：DEMO（demographic and administrative information）、dRUG（drug/biology information）、REAC（adverse events）、OUTC（patient outcomes）、RPSR（report sources）、THER（drug therapy start and end dates）和INDI（indications for use /diagnosis）。各個(gè)子數(shù)據(jù)集由相同的 ISR聯(lián)系起來(lái)。REAC采用藥事管理醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）的首選語(yǔ)（Preferred terms，PT）對(duì) ADR 進(jìn)行編碼［3］。

1.2 數(shù)據(jù)處理

除去名稱(chēng)為食品、飲料、化妝品、醫(yī)療器械及名稱(chēng)不確定和重復(fù)的報(bào)告［4］，最終得到總的ADR報(bào)告數(shù)為366 528例。檢索藥物名稱(chēng)包含Januvia或Sitagliptin的報(bào)告，得到索拉非尼為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告6 750例。

1.3 信號(hào)挖掘

在藥物警戒領(lǐng)域中，數(shù)據(jù)挖掘可理解為在醫(yī)藥衛(wèi)生相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中，應(yīng)用傳統(tǒng)的流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，描述、分析在一定時(shí)間內(nèi)用藥人群中可疑藥物使用和效應(yīng)的分布（ADR發(fā)生）情況，進(jìn)而探索兩者之間可能存在的關(guān)聯(lián)。比值失衡測(cè)量法（measures of disproportionality）是目前唯一用于鑒別ADR的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，包括頻數(shù)法［報(bào)告比值比（ROR）法、比例報(bào)告比法］和貝葉斯法（貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、多項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法）。目前尚無(wú)信號(hào)檢測(cè)方法的金標(biāo)準(zhǔn)，不同的國(guó)家和機(jī)構(gòu)所采用的檢測(cè)方法也各有不同［5］。本研究采用中ROR法。

挖掘標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告數(shù)不少于3例［6］；ROR95%可信區(qū)間下限大于1。

信號(hào)分類(lèi)：共挖掘出138個(gè)ADR信號(hào)，將其按照Med DRA的系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）。其中皮膚ADR的報(bào)告數(shù)最多，包括：皮疹、血管性水腫、濕疹、皮膚瘙癢、扁平苔蘚、全身性皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫發(fā)、面部腫脹、水皰、皮膚反應(yīng)、皮炎銀屑病、藥疹、毒性皮膚疹、類(lèi)天皰瘡、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征；胃腸道病癥中的唇腆、口腔水腫；血液和淋巴系統(tǒng)病癥中的原發(fā)性血小板減少性紫癜；肝膽病癥中的黃疸；血管病癥中的皮膚血管炎、白細(xì)胞破碎性血管炎。

1.4 信號(hào)分析

將納入研究的信號(hào)查找出對(duì)應(yīng)患者的基本信息，得到1 266例患者用藥信息，發(fā)生皮膚ADR的有380例。利用SPSS 18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，包括患者性別、年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量、ADR發(fā)生地區(qū)及人種分布。

2 結(jié)果

2.1 皮膚ADR與其他ADR影響的比較

由表1可見(jiàn)，皮膚不良反應(yīng)相對(duì)其他不良反應(yīng)在患者性別、年齡、用藥劑量、用藥時(shí)間中的分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 皮膚ADR與其他ADR影響因素分布比較

2.2 皮膚ADR中各因素的構(gòu)成比較

由表2可見(jiàn)，皮膚ADR中，性別構(gòu)成無(wú)差異；45～65歲和65歲以上的患者明顯多于25歲以下和25～45歲；ADR較多發(fā)生在用藥半年內(nèi)；劑量集中在300～400mg/d。

表2 皮膚ADR中各因素的構(gòu)成比較（n＝380）

3 討論

MedDRA是在人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）主辦下創(chuàng)建的用于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)管理藥品上市前后的臨床研究各階段的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集，其醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的編碼包括，體征和癥狀、疾病、診斷、治療的指征、適應(yīng)證的名稱(chēng)、理化檢查的定性結(jié)果、外科與內(nèi)科的處置、醫(yī)學(xué)史、社會(huì)史以及家族史等，便于準(zhǔn)確編碼相關(guān)項(xiàng)目。值得注意的是Med DRA中一個(gè)PT可以隸屬于一個(gè)以上的SOC，但只有其中一個(gè)SOC被指定為主SOC（primary SOC），而其他的 SOC均被稱(chēng)為相應(yīng) PT的次 SOC（secondary SOC）［7］。

索拉非尼是通過(guò)抑制RAF活性而阻斷RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)。另一方面，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)于新生血管的形成，VEGF和PDGF是重要的促血管生成因子［8］，索拉非尼通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤血管生成，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。索拉非尼上市后的安全性研究發(fā)現(xiàn)，ADR大多發(fā)生在皮膚、心血管系統(tǒng)，消化管系統(tǒng)的發(fā)生率較低［9］，有關(guān)皮膚ADR的報(bào)道較少。但是藥品說(shuō)明書(shū)已明確指出其在使用中出現(xiàn)了皮疹、蕁麻疹等一些皮膚ADR，表明應(yīng)該警惕這些ADR的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，索拉非尼的皮膚ADR相對(duì)于其他ADR，在患者性別、年齡分布無(wú)差異，提示應(yīng)對(duì)不同性別、不同年齡段的患者予以相同的重視，發(fā)生皮膚ADR的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。雖然在用藥時(shí)間的分布無(wú)差異，但皮膚ADR大多發(fā)生在用藥半年內(nèi)，因此在用藥半年中要留意觀察患者皮膚的變化；對(duì)于已有皮膚ADR的患者更要密切關(guān)注，慎重用藥，需警惕類(lèi)天皰瘡、原發(fā)性血小板減少性紫癜等嚴(yán)重ADR的發(fā)生。分析劑量時(shí)由于缺失數(shù)據(jù)較多，可靠性可能受到影響，因此為保障用藥安全，臨床上仍需將用藥量控制在推薦劑量?jī)?nèi)，同時(shí)也將作更多的研究予以證實(shí)。

綜上所述，本研究中通過(guò)對(duì)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)的信號(hào)挖掘，探索性地分析和評(píng)價(jià)了相關(guān)因素對(duì)皮膚ADR的影響。需要注意的是，研究時(shí)未考慮聯(lián)合用藥的相互作用及疾病本身對(duì)安全信號(hào)的影響，AERS中的漏報(bào)、低報(bào)、缺乏患者的臨床信息等也會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成影響。定量信號(hào)檢測(cè)方法產(chǎn)生的信號(hào)是基于報(bào)告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)［10］，不代表藥物與ADR之間必然的因果聯(lián)系，需要進(jìn)一步的研究和評(píng)估加以確定。

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