1例乳腺癌患者GT方案致Ⅳ級(jí)骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

韓憲忠，喻錄容，金蜀蓉

（1.重慶市第三人民醫(yī)院，重慶 400014； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016）

Han Xianzhong1,Yu Lurong2,Jin Shurong1（1.Chongqing Municipal Third People's Hospital,Chongqing,China 400014； 2.Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016）

骨髓抑制是腫瘤化學(xué)治療（簡稱化療）血液系統(tǒng)常見的、可危及生命的毒性反應(yīng)［1］?，F(xiàn)就1例乳腺癌患者使用GT方案致Ⅳ度骨髓抑制進(jìn)行分析。

1 病史摘要

患者，女，65歲，身高 160 cm，體重 58 kg，體表面積 1.59m2。2010年3月無意間捫及左側(cè)乳房內(nèi)下方有一約黃豆大小包塊，1個(gè)月后包塊增大，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，檢查后考慮“乳腺良性包塊”，未作治療。2010年4月來重慶市第三人民醫(yī)院就診，行乳房B超檢查提示左乳低回聲結(jié)節(jié)，并行“左乳改良根治術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)果提示左乳浸潤性導(dǎo)管癌。2010年5月至7月行TAC方案：Docetaxel（TXT）120mg，Doxorubicin（AMD）80mg，Cyclophosphamide（CTX）800 mg，化療4個(gè)周期，病情穩(wěn)定。2013年9月底，患者右側(cè)胸壁及肋部疼痛加重，咳嗽、咳痰，每日清晨咳黃色黏痰較多；10月至重慶市第三人民醫(yī)院就診，骨掃描檢查提示胸骨、右后第9肋骨，第9至10胸椎骨轉(zhuǎn)移，肺CT結(jié)果提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，肝臟左葉小片陰影，轉(zhuǎn)移可能。2013年10月底，行GT方案：第 1 和 8 天 Gemcitabine（GEM）1.6 g，第 1 天 Paclitaxel（PTX）280mg，化療1周期，化療后行胸骨放射治療（簡稱放療）（8mv-X 線，DT，30Gy/10F /2W）化放療后骨髓抑制不明顯。

放療結(jié)束后2周，返院行第2周期化療。入院血常規(guī)，肝、腎功能檢測正常，體能卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS評(píng)分）為60分，中等營養(yǎng)。無明顯化療絕對(duì)禁忌，予GT方案化療?；熃Y(jié)束后，重度骨髓抑制，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41℃，頭暈，乏力，黑便，雙下肢及軀干較大面積紫癜，少許新鮮出血點(diǎn)、牙齦出血等癥狀，給予相應(yīng)對(duì)癥治療后病情好轉(zhuǎn)，平穩(wěn)?；颊呋丶倚蒺B(yǎng)，辦理出院。具體藥物治療及血常規(guī)變化情況，見表1。

表1 患者骨髓抑制程度及藥物治療情況

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

2.1 骨髓抑制分級(jí)及意義

骨髓抑制程度根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)［2］，見表2。

表2 骨髓抑制分級(jí)

骨髓抑制通常發(fā)生在化療后，一般常見于化療后1～3周，持續(xù)2～4周后逐漸恢復(fù)，并以白細(xì)胞下降為主，可伴血小板下降，同時(shí)可影響血紅蛋白和紅細(xì)胞。根據(jù)化療后骨髓抑制發(fā)生的一般規(guī)律，可以限定化療療程的間隔時(shí)間，并可保證化療的有效性和安全性；有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。在化療后每2～3天檢查1次血常規(guī)即可發(fā)現(xiàn)骨髓抑制情況，并作出相應(yīng)處理。

該患者行GME 1.6 g（第1天）+PTX 280mg（第1天）后第6天，骨髓抑制程度達(dá)到Ⅱ級(jí)，未作特殊處理。繼續(xù)行GME 1.6 g（第8天）化療，化療后第1天，血細(xì)胞開始明顯下降，最低時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 0.48×109/L、血紅蛋白為 55.0 g/L、血小板計(jì)數(shù)為3.0×109/L，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，屬于Ⅳ級(jí)骨髓抑制；化療后第5至13天最嚴(yán)重，特別是血小板嚴(yán)重下降導(dǎo)致患者出血，一度病危；從第16天逐漸好轉(zhuǎn)，平穩(wěn)；這與化療后骨髓抑制發(fā)生的一般規(guī)律一致。結(jié)合患者病情對(duì)該患者的血象進(jìn)行了重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，化療后第8天轉(zhuǎn)入層流床，有效控制醫(yī)院交叉感染，減輕感染程度，縮短治療時(shí)間［3］。同時(shí)采用對(duì)癥治療，患者2周后病情漸好轉(zhuǎn)。

2.2 引起骨髓抑制的因素

骨髓抑制是腫瘤化療最常見的毒性反應(yīng)，而引起骨髓抑制的因素很多，主要考慮以下幾方面。

患者身體狀況：如年齡、營養(yǎng)情況、肝腎功能等。該患者為老年，KPS評(píng)分為60分，骨髓功能低下，化療耐受差，化療后恢復(fù)差；中等營養(yǎng)，化療前血常規(guī)正常，化療能耐受；肝腎功檢測正常，對(duì)藥物的代謝和排泄影響不大。

腫瘤是否累及骨髓：發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（ECT）提示該患者多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、腰椎骨轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致骨髓儲(chǔ)備功能不足，加重化療后骨髓抑制。

藥物因素：包括化療藥物及其他藥物。絕大多數(shù)化療藥物都可引起骨髓抑制，兩藥或兩藥以上聯(lián)用以及劑量不當(dāng)，都會(huì)使骨髓抑制作用增加。同時(shí)，應(yīng)用其他藥物如氯霉素及磺胺類等抗菌藥物、兩性霉素B、金剛烷胺、保泰橙、別嘌呤醇、干擾素等均可抑制骨髓功能恢復(fù)［4］。該患者本次入院，未使用其他骨髓抑制性藥物，對(duì)其骨髓抑制的藥物僅為化療藥物。使用的GT方案中，不論是GEM還是PTX，其劑量限制毒性都是骨髓抑制，特別是GEM使血小板減少嚴(yán)重，PTX則表現(xiàn)為嚴(yán)重貧血。該患者化療第6天，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 2.50×109/L ，血小板計(jì)數(shù)為 55.0×109/L，Ⅱ級(jí)骨髓抑制，GEM第8天劑量仍為1.6 g，血小板計(jì)數(shù)為55×109/L，未調(diào)整劑量。根據(jù)GEM的使用劑量調(diào)整，血小板計(jì)數(shù)下降到（50～100）×109/L時(shí)，劑量至少調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)劑量的75%，化療劑量偏大。同時(shí)，GEM與PTX聯(lián)用，使患者用藥后骨髓抑制更加嚴(yán)重，這可能導(dǎo)致了該病例化療后嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。

放化療史：既往有放化療史，特別是有骨放射治療（簡稱放療）史的可導(dǎo)致骨髓萎縮或纖維化，化療藥物的累積劑量，影響化療后骨髓功能的恢復(fù)。該患者2010年行TAC方案化療4周期，2013年10月行1周期GT方案，行2周胸骨放療，化放療間隔時(shí)間僅2周?；暖熓凡⒒暖熼g隔時(shí)間短，加重了本次化療后骨髓抑制程度。

其他：葉酸和維生素B缺乏，各種感染，活動(dòng)性出血，其他疾病如糖尿病等都可能加重化療后骨髓抑制程度。

根據(jù)上述影響骨髓抑制的原因分析，導(dǎo)致該患者本次入院發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的原因可能與化療藥物本身及劑量、既往化放療史、患者的年齡、體能、營養(yǎng)、腫瘤的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移等有關(guān)，其中最可能的是化療藥物及用量、既往化放療史、放化療間隔時(shí)間過短。

2.3 骨髓抑制的處理

隨著近年來臨床新型治療方案的不斷研發(fā)，化療后骨髓抑制的治療效果有所改善，但總體療效進(jìn)展不大［5］。目前，仍以對(duì)癥治療、減輕癥狀、恢復(fù)骨髓造血功能為主。主要的治療方法有保護(hù)性隔離，如層流室或?qū)恿鞔玻粦?yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）或白細(xì)胞介素 -11（IL-11）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）等；抗菌藥物抗感染治療；支持治療，如輸注血小板、血小板懸液及紅細(xì)胞懸液等［6］。近年有學(xué)者提出造血干細(xì)胞體外擴(kuò)增也許可以代替輸血，但目前療效仍不確定［7］。針對(duì)該患者，臨床藥師建議采用常規(guī)治療手段進(jìn)行及時(shí)處理，具體如下。

升高白細(xì)胞：在化療開始前或化療過程中，應(yīng)用G-CSF刺激，增加的中性粒細(xì)胞很快會(huì)被化療藥所破壞，非但不能減輕化療藥物對(duì)骨髓造血功能的抑制，還會(huì)加劇其對(duì)骨髓儲(chǔ)備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)在化療結(jié)束后使用［8］。通常白細(xì)胞總數(shù)在 2.0×109/L 以下時(shí)，用量為 2.0～5.0μg/（kg·d），皮下注射，連用10～14 d。用藥過程需監(jiān)測外周血白細(xì)胞的變化，如連測2天白細(xì)胞總數(shù)不低于10.0×109/L或中性粒細(xì)胞不低于5.0×109/L時(shí)停用。如果已連續(xù)使用14 d，仍無明顯效果再用也無益。該患者化療結(jié)束后前期間斷性使用，白細(xì)胞僅1次升高，緊接著再降低，療效不佳。結(jié)合該患者的病情及G-CSF的作用特點(diǎn)，藥師建議以300μg/d，皮下注射，每天1次，連續(xù)治療10 d。醫(yī)師采納藥師意見，10 d后白細(xì)胞計(jì)數(shù)轉(zhuǎn)歸正常。

促進(jìn)血小板的產(chǎn)生：推薦劑量為25μg/kg，于化療結(jié)束后24～48 h起或發(fā)生血小板減少后皮下注射，每天1次，療程一般為 7～14 d。輕度血小板減少時(shí)劑量可調(diào)整為12.5μg/kg（1.5 mg/d）。IL-11不宜在化療前或化療中使用，因其可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞從G0期進(jìn)入細(xì)胞周期；在血小板計(jì)數(shù)升至100×109/L時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。該患者為血小板減少后使用，用法、用量正確，使用后血小板繼續(xù)下降。為穩(wěn)定患者病情，改用TPO繼續(xù)治療。

減少單采血小板的輸入量和縮短血小板降低持續(xù)時(shí)間：TPO用法為 300 U /（kg·d），即 15 000 U /d皮下注射，14 d為 1 個(gè)療程，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)超過50×109/L時(shí)可停用。但其起效較慢，通常需要連續(xù)使用5 d后才有效果，故應(yīng)在有4級(jí)血小板減少史的患者中預(yù)防性使用，效果可能更好。該患者既往用藥史不詳，未進(jìn)行預(yù)防性用藥，血小板下降后給予一次性15 000 U TPO后，血小板未見好轉(zhuǎn)。根據(jù)患者血小板下降情況，藥師建議15 000 U/d，皮下注射，每天1次，連用14 d。醫(yī)師采納藥師建議，2周后患者病情好轉(zhuǎn)。

其他：該患者Ⅳ級(jí)血小板減少，且有出血傾向，血紅蛋白降低嚴(yán)重，最低達(dá)55 g/L。除上述治療外，同時(shí)給予輸注血小板，輸注濃縮紅細(xì)胞對(duì)癥治療后，病情好轉(zhuǎn)。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L，患者發(fā)生嚴(yán)重感染的幾率可達(dá)95%以上，且病情危重?？煽紤]適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)立即做細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)，并給予高效廣譜抗生素治療［9］。該患者在化療后第12天，體溫高達(dá)41.0℃，予頭孢噻利抗感染治療5 d后，體溫正常，治療有效。該患者為嚴(yán)重骨髓抑制（Ⅳ級(jí)），為了對(duì)抗骨髓抑制，患者相繼輸注了 G-CSF，IL-11，TPO，PLT 及紅細(xì)胞（RBC）對(duì)癥治療后，病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，出院。

3 病例評(píng)價(jià)與體會(huì)

該病例為化放療后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，再次放化療時(shí)應(yīng)充分評(píng)估其身體狀況，應(yīng)詳細(xì)分析既往放化療史后制訂本次治療方案，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；本次化療方案在實(shí)施時(shí)間上也欠妥，主要表現(xiàn)在放化療時(shí)間間隔過短，僅從患者的一般身體狀況考慮，且患者體能評(píng)分僅60分，雖達(dá)到化療的基本要求，但未充分考慮骨放療對(duì)骨髓造血功能的影響；GT方案中GEM為第1天和第8天給藥，且第1天同時(shí)給予PTX，在化療后未及時(shí)復(fù)查血常規(guī)，待到第8天行GEM化療前才復(fù)查，且復(fù)查血小板計(jì)數(shù)時(shí)是Ⅱ級(jí)抑制，GEM的劑量應(yīng)調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)劑量的75%以下。此例患者未對(duì)GEM的用量進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)一步加重后期的骨髓抑制程度；患者出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制后，積極采用多種手段聯(lián)合治療，避免了患者因白細(xì)胞和血小板低下導(dǎo)致的嚴(yán)重感染和出血，患者恢復(fù)情況良好。

綜上所述，臨床藥師參與患者的治療，對(duì)該患者用藥進(jìn)行了全程用藥監(jiān)護(hù)，針對(duì)患者的病情變化，提出積極的治療意見，并被臨床醫(yī)生采納，患者的病情得到良好控制，并對(duì)該患者出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制的原因進(jìn)行了仔細(xì)的分析，提出了最可能的原因，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值，為臨床醫(yī)師提供良好的用藥信息，保證了患者用藥安全、有效和合理。

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