辛伐他汀聯(lián)合西地那非對慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者心肺功能的影響

龐伯健

（勝利石油管理局勝利醫(yī)院藥劑科，山東 東營 257055）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種不完全可逆性氣流受限、呈進行性發(fā)展的疾病。肺動脈高壓是COPD發(fā)展至慢性肺原性心臟病的關鍵環(huán)節(jié)。目前，COPD肺動脈高壓治療的目的主要是緩解臨床癥狀、增加活動耐量、預防疾病進展、延長患者的生存期，臨床常規(guī)治療手段以強心、利尿、抗血栓為主［1-2］。雖然內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦對特發(fā)性肺動脈高壓以及COPD肺動脈高壓都有很好的療效，但價格極其昂貴。5-磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素等藥物對肺動脈高壓也均有一定效果。如何選擇聯(lián)合用藥方案，使患者受益最大，成為目前臨床研究的重要方向［3］。西地那非為強效、高肺血管選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀類藥物，且可阻止動脈管壁重構。本研究中探討了兩者聯(lián)合治療COPD肺動脈高壓的效果及對患者心肺功能的改善作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2011年3月至2013年10月收治的COPD肺動脈高壓患者70例。納入標準:診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會2007年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》中的診斷標準［4-5］，肺動脈收縮壓大于30mmHg；入選前3個月內(nèi)無他汀類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑用藥史；意識清醒能有效溝通。排除標準：合并惡性腫瘤；嚴重肺部感染；嚴重心肝腎功能異常；過敏性鼻炎，支氣管哮喘，肺動脈栓塞，高血壓性心臟病，內(nèi)分泌疾病，自身免疫性疾病，或腦梗死、心肌梗死；臥床無法行走。患者均簽署知情同意書，本研究報經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準。將70例患者隨機分為研究組和對照組，各35例。研究組中，男 19例，女 16 例；年齡（67.4±4.6）歲；體重指數(shù)（23.2±2.7）kg/m2。對照組中，男 18 例，女 17 例；年齡（66.5 ±5.2）歲；體重指數(shù)（24.2 ±3.0）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后根據(jù)具體情況進行原發(fā)病的治療，對照組根據(jù)心肺功能給予吸氧或機械通氣、抗炎、平喘、強心、利尿等對癥處理。研究組患者在上述處理的基礎上，給予枸櫞酸西地那非片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020527，規(guī)格為每片50mg）50 mg口服、每日3次，辛伐他汀片（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20010676，規(guī)格為每片10mg）10mg口服、每日1次。兩組患者均治療3個月，治療期間避免應用硝酸酯類擴血管藥物。

1.3 觀察指標

治療前后采用超聲心動圖監(jiān)測收縮期肺動脈壓（SPAP）、右室內(nèi)徑（RVD）；測定6 min步行距離（6-MWD）；晨起空腹抽外周靜脈血4 mL，靜置、離心后抽取血清，-20℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、C反應蛋白（CRP）水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對 t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表1。

表1 兩組患者觀察指標比較（±s，n＝35）

表1 兩組患者觀察指標比較（±s，n＝35）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

觀察指標 研究組 對照組超聲心動圖心功能血清學指標SPAP（mmHg）RVD（cm）6-MWD（m）CRP（mg/L）NT-proBNP（ng/L）治療前64.5±4.9 2.6±0.2 280.5±46.8 35.2±4.7 412.6±45.8治療后46.3±4.0*#2.3±0.3*#396.4±43.6*#22.9±3.5*#321.8±53.4*#治療前64.8±5.3 2.6±0.3 285.6±50.2 34.6±5.7 410.7±44.6治療后52.4±3.6*2.6±0.4 345.7±45.3*29.0±4.3*365.2±48.7*

3 討論

肺動脈高壓是COPD的常見并發(fā)癥或病理狀態(tài)，屬于肺動脈高壓第Ⅲ類，即呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥相關的肺動脈高壓。COPD肺動脈高壓早期缺乏特異性臨床癥狀，患者可無自覺癥狀或僅出現(xiàn)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)，隨著肺動脈系統(tǒng)的血管床減少、血管持續(xù)收縮和增生，肺動脈壓力升高，出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如勞力性呼吸困難、乏力、腹脹、心絞痛、暈厥等。基礎研究顯示，低氧血癥、肺動脈平滑肌細胞增生肥大引起的肺血管重構是導致肺動脈高壓的重要因素［6］。

COPD肺動脈高壓患者預后較差，確診后按自然病程的中位生存期僅2～3年。近年來隨著肺動脈高壓靶向治療藥物的應用，COPD肺動脈高壓患者3年生存率明顯提高，但仍有大多數(shù)患者存在嚴重的血流動力學改變和功能障礙，遠期臨床預后不良。肺動脈高壓合并右室功能障礙者預后更差，肺動脈壓力升高和右室功能障礙是COPD所致肺動脈高壓患者死亡的主要原因［7］。

目前，肺動脈高壓的臨床治療以糾正和逆轉(zhuǎn)肺血管改變?yōu)橹?，常用藥物有前列環(huán)素類藥物（如萬他維）、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑（如波生坦、安立生坦等）、5-磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達拉非）等，其中效果較好的內(nèi)皮素受體拮抗劑極其昂貴，其他藥物可在一定程度上緩解病情，但治療效果并不盡如人意，或可能帶來一些血流動力學重分配的問題，因此如何選擇聯(lián)合用藥方案，使患者受益最大，是目前臨床研究的一個重要方向。

西地那非已經(jīng)美國食品藥物管理局（FDA）批準用于肺動脈高壓的治療，與前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑相比，使用方便，費用更低，可有效降低肺動脈壓、提高患者運動耐力、緩解病情［8］。辛伐他汀是目前臨床效果較好的調(diào)脂藥物，可有效降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并可通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加低密度脂蛋白的攝取和分解代謝。研究顯示，在安全劑量范圍內(nèi)辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀類藥物，且能有效抑制心臟和動脈血管的組織重構，減輕粥樣斑內(nèi)的炎癥反應，保護血管內(nèi)皮和調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，改善心肌功能［9］。因此，西地那非、辛伐他汀聯(lián)用于肺動脈高壓老年患者有較好的協(xié)同作用，前者可有效控制肺動脈壓，后者可抑制心血管的組織重構，保護動脈內(nèi)皮和改善心肌功能，這對COPD肺動脈高壓患者嚴重的血流動力學異常以及由此導致的不良結局有重要改善作用。

本研究結果顯示，研究組在常規(guī)處理的基礎上加用西地那非、辛伐他汀后，患者SPAP和RVD明顯下降且優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明兩者聯(lián)用可有效降低肺動脈壓力，抑制右心室重構，一定程度上抑制了肺動脈高壓引起的心功能損害，也間接促進了肺功能的改善。此外，肺動脈高壓可激活神經(jīng)內(nèi)分泌機制，使心肌細胞釋放NT-proBNP，其表達水平與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關［10］，因此可作為藥物療效的有效評價指標。CRP是反映心血管系統(tǒng)損傷的重要血清標志物，且能促進內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素-1，后者是目前所知最強的縮血管物質(zhì)和強大的有絲分裂原，可影響肺血管重塑和收縮，因此也可作為療效評價的有效指標［11］。本研究結果顯示，治療后兩組CRP及NT-proBNP水平均明顯降低，且研究組降低更明顯（P＜0.05），表明兩藥合用對病情的改善作用較強。

綜上所述，西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療COPD肺動脈高壓效果較好，能有效改善患者心肺功能，促進預后改善，值得進一步研究。

參考文獻：

［1］李 楠，王樞傳.肺動脈高壓的研究進展［J］.國際呼吸雜志，2007，27（15）：1 188-1 192.

［2］余 荷，梁宗安.肺動脈高壓的藥物治療新進展［J］.現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012，39（9）：2 294-2 296，2 303.

［3］Onen ZP，Akkoca Yildiz O，Eris Gülbay B，et al.Inhaled iloprost as a long-term additional therapy to oral sildenafil in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Tuberk Toraks，2006，54（2）：177-181.

［4］中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）:8-17.

［5］中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識［J］.中華心血管病雜志，2007，35（8 ）:979-987.

［6］Zakynthinos E，Daniil Z，Papanikolaou J，et al.Pulmonary hypertension in COPD：pathophysiology and therapeutictargets［J］.Curr Drug Targets，2011，12（4）：501-513.

［7］劉甲興，鄭 興.肺動脈高壓藥物治療進展［J］.心血管病學進展，2005，26（4）：351-354.

［8］鄺土光，王 軍，翟振國，等.西地那非治療肺動脈高壓療效與安全性評價的薈萃分析［J］. 中華醫(yī)學雜志，2007，87（15）：1 021-1 023.

［9］王 飛，高利霞，鐘彩玲，等.西地那非聯(lián)合辛伐他汀對老年肺動脈高壓的療效及對血清NT-proBNP和 CRP的影響［J］.廣東醫(yī)學，2013，34（10）：1 608-1 610.

［10］徐東江，朱廣瑾.幾種肺動脈高壓相關因子的研究進展［J］.中國病理生理雜志，2010，26（4）：819-822.

［11］王學英，王勝昱.慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)肺動脈高壓患者血清中C反應蛋白和內(nèi)皮素-1的表達及研究［J］.山西醫(yī)科大學學報，2011，43（6）：444.