三乙醇胺與氧療在防治局部中晚期鼻咽癌放射性皮膚損傷的療效比較

李中文　湯明　鄒彥

摘要：目的 比較兩種不同方法預(yù)防和治療局部中晚期鼻咽癌同期放化療中放射性皮膚損傷的療效。方法 將85例行根治性放射治療+同期化療的局部中晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為兩組，A組：比亞芬；B組：氧療。結(jié)果 兩組患者的急性放射性皮膚損傷發(fā)生率為100%，其中A組I°、II°、III°、IV°發(fā)生率分別為14.0%、69.8%、16.2%、0%。B組I°、II°、III°、IV°發(fā)生率分別為11.9%、47.6%、38.1%、2.4%。A組急性放射性皮膚損傷程度明顯分別低于B組（P<0.05）。同時(shí)，A組II度以上急性放射性皮損持續(xù)天數(shù)明顯較B組縮短（P<0.05）。最后兩組患者慢性放射性皮膚損傷發(fā)生率100%，A組I°、II°、III°、IV°發(fā)生率分別為60.5%、34.9%、4.6%、0%。B組I°、II°、III°、IV°發(fā)生率分別為31.0%、42.9%、23.8%、2.3%。A組慢放射性皮膚損傷程度明顯分別低于B組（P<0.05）。結(jié)論 三乙醇胺乳膏（比亞芬）相比氧療在鼻咽癌放射性皮膚損傷中有更好的治療、保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；放射性皮膚損傷；三乙醇胺乳膏；氧療

Abstract：Objective Two different methods in the prevention and treatment of local middle-late nasopharyngeal carcinoma（NPC）radiation and chemotherapy curative effect analysis of radioactivity skin damage. Methods Using part of the 85 cases need radical radiotherapy and chemotherapy in the same period of middle-late nasopharyngeal carcinoma patients were randomly divided into two groups，Group A：trolamine therapy；Group B：oxygen therapy.Results Two groups of patients with acute radiation skin injury incidence was 100%，among them A group I°，II°，III°，IV°rate were 14.0%，69.8%，0.0%and 0.0%respectively.Group B I°，II°，III°，IV°rates were11.9%，47.6%，38.1%，2.4%respectively.；Acute radioactive skin lesions of group A was significantly lower than that of group B and C，respectively（P<0.05）.At the same time，Group A II degree above acute radioactive skin last days obviously shortened in the B group（P<0.05）.The last，two groups of patients with chronic radiation 100%incidence of skin damage，A group I°，II°，III°，IV°rate were60.5%，34.9%，4.6%and 0.0%respectively；Group B I°，II°，III°，IV°rates were 31.0%，42.9%，23.8%，2.3%respectively.Group A slow radioactive skin lesions was significantly lower than that of group B respectively（P<0.05）.Conclusion Trolamine cream in nasopharyngeal carcinoma radioactive skin damage have better treatment and protection.

Key words：Nasopharyngeal carcinoma；Radioactivity skin damage；Trolamine cream；Oxygen cure

鼻咽癌的高發(fā)區(qū)在我國(guó)的南方地區(qū)。放射治療是其主要的治療方法；5年生存率較高[1-2]。但是，放射治療所帶來(lái)的急慢性毒副反應(yīng)也不容忽視。其中，最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是放射性皮膚損傷。放射性皮膚損傷分為急性和慢性；急性放射性皮損又稱為急性放射性皮炎，慢性放射性皮損主要有放射性色素沉著、放射性皮膚纖維化、放射性潰瘍等[1]。放射性皮膚損傷不僅使得患者生活質(zhì)量下降；同時(shí)也有部分患者因?yàn)榧毙苑派湫云つw損傷延誤甚至終止治療。盡量減輕放射性皮膚損傷是各個(gè)治療中心的重要議題。近年來(lái)大量文獻(xiàn)報(bào)道三乙醇胺乳膏（比亞芬）應(yīng)用在預(yù)防和治療放射性皮膚損傷方面起到一定的作用[3-5]。我院應(yīng)用三乙醇胺乳膏和氧療兩種不同方法預(yù)防和治療鼻咽癌皮膚放射性損傷，具體情況匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2006年6月～2010年9月，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院收治的鼻咽癌初診患者。

1.1.1篩選標(biāo)準(zhǔn) ①鼻咽病理活檢證實(shí)為鼻咽非角化型或者角化型鱗狀細(xì)胞癌；②根據(jù)UICC第六版2002分期分期符合III、IVa、IVb期鼻咽癌患者。

1.1.2剔除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于70歲；②心肝肺等重要器官功能障礙，不能耐受全程同期放化療者。

1.2放化療方法 所有患者行根治性放療+同期化療。放射治療采用IMRT技術(shù)放療。同期化療用藥為順鉑（DDP）。

1.2.1放療靶區(qū) 放療靶區(qū)勾畫(huà)主要包括鼻咽部原發(fā)腫瘤靶區(qū)（GTVnx）、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVnd）、臨床靶區(qū)1（CTV1）、臨床靶區(qū)2（CTV2）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。具體參照ICRU60號(hào)報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)CT或者M(jìn)RI勾畫(huà)GTVnx和GTVnd；CTV1范圍為GTVnx外擴(kuò)5～10mm，并包括頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)引流的下一區(qū)；CTV2范圍為除CTV1以外的其他需要預(yù)防照射的頸部淋巴結(jié)引流區(qū)；PTV為GTV、CTV1、CTV2等外擴(kuò)3mm。放療劑量設(shè)定：T1～2患者PGTVnx總劑量69.96Gy（2.12Gy x 33f）；T3～4患者PGTVnv總劑量73.92Gy（2.24Gy x 33f）；GTVnd總劑量69.96Gy（2.12Gy x 33f）；PTV1總劑量60.06Gy（1.82Gy x 33f）；PTV2總劑量50.96Gy（1.82Gy x 28f）。

正常組織的勾畫(huà)主要包括：腦干、脊髓、晶體、視神經(jīng)、視交叉、垂體、顳葉、腮腺、顳頜關(guān)節(jié)、下頜骨等[2]。正常組織受照射劑量控制在耐受劑量下。

1.2.2同期化療方案 順鉑30mg/m2·w，放療開(kāi)始第1d行第1次同期化療，以后1次/w，至放療結(jié)束。

1.3分組與放射性皮損防治方法

1.3.1分組 充分告知、知情同意的情況下，符合條件的患者有85例；隨機(jī)原則分成兩組；A組患者43例，給予乙醇胺乳膏（比亞芬）外涂；B組42例，給予氧療放療區(qū)皮膚。

1.3.2放射性皮損防治方法 A組患者從放療開(kāi)始外涂乙醇胺乳膏（比亞芬），將藥物均勻的涂抹放療區(qū)皮膚，適當(dāng)超出放療區(qū)皮膚邊界約1～3cm，藥物涂抹厚度約1～3m，隨之輕揉藥物區(qū)皮膚，直到藥物完全被皮膚吸收[6]；早中晚3次/d，但是放療前2h不涂藥；急性放射性皮膚損傷消失時(shí)終止涂抹。

B組患者氧療的方法是利用我院的中心供養(yǎng)系統(tǒng)，去除濕化瓶中的蒸餾水，直接接吸氧管，然后對(duì)著放療區(qū)皮膚依次吹氧，氧流量為4～5L/min；3次/d。氧療開(kāi)始的時(shí)間為皮膚出現(xiàn)I°急性皮膚放射性損傷時(shí)，急性放射性皮膚損傷消失時(shí)終止[7]。

II°以上急性皮膚放射性損傷（濕性蛻皮）時(shí)，先用生理鹽水清洗蛻皮區(qū)域，剪除蛻皮，再外涂比亞芬或者氧療。III°、IV°合并感染患者，取局部分泌物培養(yǎng)，根據(jù)藥敏選用適合抗菌藥。

所有患者急性放射性皮膚損傷恢復(fù)I°及以下允許出院。85例患者中有5例出院時(shí)有I°急性放射性皮膚損傷，通過(guò)門(mén)診隨診至愈合；隨診最長(zhǎng)時(shí)間為出院后5d急性皮膚放射性損傷消失。

1.4放射性皮膚損傷的評(píng)估和記錄

1.4.1放射性皮膚損傷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1.1急性放射性皮膚損傷診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性放射性皮膚損傷根據(jù)美國(guó)放射腫瘤學(xué)研究中心（RTOG）皮膚急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定。分為V度：0度，無(wú)變化；I度，濾泡樣暗色紅斑/脫發(fā)/干性脫皮/；II度，觸痛性或鮮色紅斑，片狀濕性脫皮/中度水腫；III度，皮膚皺褶以外部位的融合的濕性脫皮，凹陷性水腫；IV度，潰瘍、出血、壞死[1]。

1.4.1.2慢性放射性皮膚損傷診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性放射性皮膚損傷根據(jù)根據(jù)美國(guó)放射腫瘤學(xué)研究中心和歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（RTOG/EORTC）皮膚晚期放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定。分為VI度：0度，無(wú)；I度，輕度萎縮，色素沉著，部分脫發(fā)；II度，片狀萎縮，部分毛細(xì)血管擴(kuò)張，完全脫發(fā)；III度，明顯萎縮，顯著毛細(xì)血管擴(kuò)張；IV度，潰瘍；V度，死于放射晚期反應(yīng)[1]。

1.4.2療效觀察記錄 急性放射性皮膚損傷觀察時(shí)間：放療開(kāi)始至急性皮膚放射性損傷愈合為止，每天體格檢查放療區(qū)皮膚，并按照皮膚急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估、如實(shí)記錄。對(duì)于放療結(jié)束時(shí)放射性皮炎仍然沒(méi)有消失的并要求出院的患者，采用每日門(mén)診隨診觀察，記錄。慢性放射性皮膚損傷觀察時(shí)間：放療結(jié)束后3月、6月分別隨診，并按照慢性放射性皮膚損傷分度標(biāo)準(zhǔn)記錄。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間性別構(gòu)成采用 χ2檢驗(yàn)；年齡經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，用采用 x±s表示，組間比較采用方差分析t檢驗(yàn)；皮損持續(xù)時(shí)間經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，采用M（p25，p75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；組間性別構(gòu)成采用χ2 檢驗(yàn)；組間病例分期比較，皮炎構(gòu)成比較采用秩和檢驗(yàn)；皮損持續(xù)時(shí)間經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，用M（p25，p75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象一般資料 我治療組共收治符合條件局部中晚期鼻咽癌（III、IVa、IVb期）患者85例，其中男性80例，女性5例。年齡為27～68歲，平均年齡為47.2歲（見(jiàn)表1）。

從表1可以看出A、B2組病例數(shù)、性別、平均年齡等數(shù)據(jù)差異較小，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)兩組間沒(méi)有明顯的差異性（均P>0.05）。

放射性皮膚損傷最嚴(yán)重的部位往往發(fā)生在頸部褶皺較多的區(qū)域，因此頸部的放療劑量和范圍和N分期密切相關(guān)；我們作了N分期和TNM分期的分析，從表中數(shù)據(jù)顯示差異不大；相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，兩組間沒(méi)有明顯的差異性（P>0.05）。

2.2兩組患者急性放射性皮膚損傷發(fā)生情況分析 表2可以看出，A組患者大部分只有I°、II°急性放射性皮膚損傷；沒(méi)有1例IV°發(fā)生。而B(niǎo)組患者大部分有II°、III°急性放射性皮膚損傷，有1例IV°發(fā)生。A、B2組急性放射性皮膚損傷I°、II°、III°、IV°發(fā)生的病例數(shù)構(gòu)成情況存在很大的差異，經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)A組較B組輕，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組急性放射性皮損平均持續(xù)天數(shù)比較 表3數(shù)據(jù)可以看出，A組急性放射性皮膚損傷治愈天數(shù)與B組比較有很大的差異；經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)A組急性放射性皮膚損傷愈合時(shí)間較B組短，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4慢性放射性皮膚損傷比較 從表4數(shù)據(jù)可以看出，A組慢性放射性皮膚損傷與B組在構(gòu)成情況上有很大的差異。A組主要發(fā)生I、II度慢性放射性皮膚損傷；B組II度以上慢性放射性皮膚損傷病例數(shù)明顯多于A組。經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)II度以上慢性放射性皮膚損傷A組較B組少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

鼻咽癌的發(fā)生有明顯的區(qū)域性和種族聚集性。東南亞發(fā)病率相對(duì)較高。而中國(guó)的南部地區(qū)如：廣東、廣西、福建等地區(qū)發(fā)病率最高[1]。其主要治療手段是放射治療。由于鼻咽癌發(fā)生隱蔽，早期癥狀不明顯，初診時(shí)以中晚期居多。中晚期鼻咽癌的治療標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同期放化療；放療目前應(yīng)用較多的是調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)（IMRT），同期化療方案為順鉑30mg/m2的同期化療，療效肯定。頸部淋巴結(jié)部分或者全部區(qū)域的預(yù)防和治療性照射是鼻咽癌放射治療范圍的重要組成部分；同時(shí)，頸部皮膚皺褶較多，往往是鼻咽癌放療放射性皮膚損傷最嚴(yán)重的部位。

放射性皮膚損傷分為急性和慢性。鼻咽癌放療中最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是急性放射性皮膚損傷。急性放射性皮膚損傷在照射劑量3Gy以上就可能發(fā)生。影響急性放射性皮膚損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度的因素很多，主要有性別、年齡、照射總劑量、單次劑量、射線種類等[8]。本研究?jī)山M在性別、年齡經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料分析，沒(méi)有明顯的差異性（P>0.05）。鼻咽癌的急性皮膚放射性損傷最嚴(yán)重的部位往往發(fā)生在頸部。這和頸部的解剖、生理特點(diǎn)密切相關(guān)。照射的總劑量和照射范圍的大小又是影響皮膚放射性損傷的重要因素。對(duì)此我們作了相關(guān)因素的統(tǒng)計(jì)分析，主要包括TNM分期中的N分期情況和總的分期III、IV期患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，均未發(fā)現(xiàn)有明顯的差異性（P>0.05）。

急性放射性皮膚損傷發(fā)生機(jī)理研究很多，可以概括為皮膚真皮層干細(xì)胞在受到放射線照射后DNA部分或者全部斷裂，不可逆損傷；早期射線造成小血管擴(kuò)張充血，隨后血栓形成管腔狹窄、阻塞，組織缺血、缺氧，出現(xiàn)皮膚損傷反應(yīng)[9-10]。嚴(yán)重者甚至造成正常組織功能障礙，降低患者生活質(zhì)量。

慢性放射性皮膚損傷在照射劑量15Gy以上就可以發(fā)生。其發(fā)生率和嚴(yán)重程度主要的影響因素是急性放射性皮膚損傷的嚴(yán)重程度和處理情況。慢性放射性皮膚損傷的發(fā)生機(jī)制和部分細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及細(xì)胞因子的釋放有關(guān)。主要包括TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Wnt/β-catenin、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、白介素-1（IL-1）等有關(guān)[11-12]。

臨床上常用比亞芬預(yù)防和治療急性放射性皮膚損傷。比亞芬是一種主要有效成分為三乙醇胺的乳膏。其作用機(jī)理主要包括：①通過(guò)皮膚滲透到皮下，從而達(dá)到深部水合、保濕作用，改善皮膚微環(huán)境，利于皮膚自我修復(fù)；②滲透和毛細(xì)作用原理，利于皮膚的清潔和引流；③促進(jìn)局部血流，便于帶走局部的分泌物和有害物質(zhì)；④降低局部IL-6，增加IL-1的含量，利于成纖維細(xì)胞生存。

由于氧療具有方便、廉價(jià)、便于操作等有點(diǎn)；大量應(yīng)用于新生兒紅臀、表淺潰瘍、靜脈輸液外滲、燒傷等[13-15]。但是，關(guān)于氧療在急性放射性皮膚損傷方面應(yīng)用的報(bào)道不多[16]。我院應(yīng)用氧療治療急性放射性皮膚損傷多年，取得一定的效果。

本研究的出發(fā)點(diǎn)通過(guò)比較氧療和乙醇胺乳膏（比亞芬）在預(yù)防和治療放射性皮膚損傷方面的療效。期待找到更好的減少I(mǎi)I度以上放射性皮膚損傷的方法。在急性放射性皮膚損傷方面，①通過(guò)對(duì)比兩種不同方法II°以上急性放射性損傷的發(fā)生率，②放射性皮膚損傷治療后的愈合時(shí)間。表2結(jié)果發(fā)現(xiàn)II°以上急性放射性皮膚損傷的發(fā)生病例A組（比亞芬組）明顯少于B組（氧療組），相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表3結(jié)果表明急性放射性皮膚損傷愈合時(shí)間天數(shù)明顯較B組有所縮短，經(jīng)過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

慢性放射性皮膚損傷方面，表4數(shù)據(jù)可以看出慢性放射性皮膚損傷的分布，A組主要集中分布在I°、II°，沒(méi)有1例IV°發(fā)生；B組主要發(fā)生在II°、III°，并出現(xiàn)1例IV°；經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，相比氧療，比亞芬在預(yù)防和治療急性放射性皮膚損傷方面有更好的療效。

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編輯/蘇小梅