我國生物醫(yī)藥行業(yè)邁入創(chuàng)新發(fā)展新賽道

潘鋒

由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的首屆中國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展大會日前以“線上+線下”方式在北京舉行。大會以“同思共促中國藥學(xué)事業(yè)大發(fā)展”為主題，多位與會院士、專家圍繞“十四五”時期我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展目標(biāo)，聚焦保障人民生命健康，多角度、全方位共話我國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展的動力與未來。中國工程院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院長王辰院士指出，藥學(xué)事業(yè)具有學(xué)科交叉、知識密集、需求巨大、經(jīng)濟相關(guān)、跨界交融、社會關(guān)注等特征，大會為各界提供了共議共商共促中國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展的平臺。中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所陳凱先研究員在題為《我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的回顧與展望》的大會報告中，介紹了近年來我國生物醫(yī)藥蓬勃發(fā)展所取得的令人鼓舞的成績，展望了新藥創(chuàng)制的未來發(fā)展方向。

生命科學(xué)發(fā)展的五大趨勢

陳凱先院士在報告中首先介紹了生命科學(xué)發(fā)展的總體趨勢。第一個趨勢是生命科學(xué)正在經(jīng)歷第三次革命即學(xué)科匯聚。第二個趨勢是生命科學(xué)進入大數(shù)據(jù)時代，“生命數(shù)字化”將對未來生命科學(xué)發(fā)展產(chǎn)生廣泛而深刻的影響。第三個趨勢是技術(shù)革新讓人類對生命的認(rèn)識更加全面、精確、定量，生命科學(xué)逐漸走向成熟。

第四個趨勢是工程化改造多點突破，利用能力進一步提高。再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，干細胞用于治療糖尿病和修復(fù)子宮內(nèi)膜;合成生物學(xué)領(lǐng)域，利用 XNA 合成制備了XNAzymes，實現(xiàn)人工合成酵母染色體;人工智能領(lǐng)域，控制記憶與正面或負面情感相關(guān)聯(lián)，IBM 研發(fā)出了模擬人腦的芯片;3 D 打印心臟、血管、軟骨等正在越來越多地用于臨床。

第五個趨勢是成果轉(zhuǎn)化進程不斷加速。HIV、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等重大疾病的致病機制不斷被闡明;個性化藥物、基因藥物、免疫療法提供了更多的新藥和治療方式;健康管理促進了醫(yī)療器械、移動醫(yī)療、可穿戴設(shè)備的快速發(fā)展，預(yù)示著“大健康、大產(chǎn)業(yè)”的到來;現(xiàn)代育種呈現(xiàn)規(guī)模化和高通量趨勢，呈現(xiàn)工廠化趨勢，呈現(xiàn)信息化趨勢;生態(tài)環(huán)境保護在生物多樣性、全球氣候變化、恢復(fù)生態(tài)學(xué)方面成為主要關(guān)注點。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新的前沿與熱點

陳凱先院士說，當(dāng)前生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新呈現(xiàn)多個前沿和研發(fā)熱點，包括精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個性化藥物開發(fā)、生物大數(shù)據(jù)與人工智能、腫瘤免疫療法、CAR-T 細胞治療技術(shù)、新藥發(fā)現(xiàn)的新策略和新技術(shù)等。

陳凱先院士認(rèn)為，個性化藥物是實踐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要保證。他說，據(jù) PMC 統(tǒng)計，2014—2018年間，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn)了69個個性化藥物。同時，這5年期間，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的腫瘤個性化藥物數(shù)量顯著增加，占個性化藥物總數(shù)的46%，涉及18種適應(yīng)證。伴隨診斷是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分，也是個性化藥物合理使用的基礎(chǔ)，截至2019年4月3日 FDA 共批準(zhǔn)了36種體外伴隨診斷產(chǎn)品。20世紀(jì)90年代，蛋白激酶靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的新篇章。

癌癥免疫療法是近年來研究最為火熱的生物技術(shù)之一。嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法即 CAR-T 細胞治療技術(shù)是一種全新的免疫治療方法，CAR-T 細胞又被譽為“活的藥物”，CAR-T 細胞治療技術(shù)已在臨床上得到了多個成功的應(yīng)用案例。

陳凱先院士指出，目前全球抗腫瘤免疫細胞療法備受關(guān)注， CAR-T 療法是當(dāng)前最常見的細胞療法，CD19依舊是細胞療法的最大熱門靶點，細胞療法對實體腫瘤的作用依舊有限。全球范圍內(nèi)現(xiàn)在共有1011款已獲批或正在研發(fā)中的細胞療法，其中 CAR-T 療法超過了50%，其余療法為 TCR-T 細胞療法等。目前，共有142款細胞療法針對的是 CD19靶點，其中有130款是 CAR-T 療法。2020年上半年中國的復(fù)星凱特和藥明巨諾成為我國最先進入 CAR-T 產(chǎn)品新藥上市申請的企業(yè)，2021年6月和9月兩個產(chǎn)品分別獲批上市。

新藥發(fā)現(xiàn)的新策略和新技術(shù)

陳凱先院士介紹說，當(dāng)代科技發(fā)展為新藥研究帶來了新機遇新挑戰(zhàn)，基因治療、細胞免疫、表觀遺傳、干細胞等基礎(chǔ)研究的突破，疾病發(fā)生發(fā)展機制、致病基因及新靶點的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)著創(chuàng)新前沿，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的需求推動了研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變，學(xué)科交融促進了高新技術(shù)的變革。隨著技術(shù)的發(fā)展和基礎(chǔ)研究的不斷深入，近年來涌現(xiàn)出了一些發(fā)現(xiàn)新藥的新策略和新技術(shù)，如基于大數(shù)據(jù)和人工智能（AI）的精準(zhǔn)藥物設(shè)計和應(yīng)用、分子膠水等。

陳凱先院士認(rèn)為，當(dāng)今時代基于大數(shù)據(jù)和人工智能的藥物設(shè)計技術(shù)是藥物開發(fā)最熱門的新領(lǐng)域之一，使用人工智能驅(qū)動模型，人工智能結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計將成為創(chuàng)新藥物研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療的重要發(fā)展方向。AI 算法可能有助于改善困擾制藥行業(yè)臨床研究失敗率高的這一最大問題，激發(fā)制藥界對 AI 的興趣。同時，原創(chuàng)新藥研究面臨大數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，一方面新藥研發(fā)新實驗技術(shù)快速發(fā)展，這些技術(shù)包括表觀遺傳組、順反組，高通量篩選， DNA 編碼庫，冷凍電鏡技術(shù)等;另一方面，新技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)生的海??? 量數(shù)據(jù)有待挖掘利用。人工智能技術(shù)的突破使得解讀大數(shù)據(jù)變得可行，如可以通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別皮膚癌，通過機器學(xué)習(xí)挖掘未公開和失敗的實驗記錄來設(shè)計新的合成路線。

陳凱先院士介紹，蛋白質(zhì)折疊在生物體內(nèi)是一個快速發(fā)生的過程，但是在體外的計算模擬方面卻是一個復(fù)雜而極具挑戰(zhàn)的問題，被列為21世紀(jì)生物物理學(xué)的重要課題之一。谷歌開發(fā)的通過深度學(xué)習(xí)確定蛋白質(zhì)3D 結(jié)構(gòu)的程序?qū)O大地改變生物學(xué)研究模式，AI+計算模擬有望重塑行業(yè)，基于大數(shù)據(jù)和人工智能的精準(zhǔn)藥物設(shè)計，為推動創(chuàng)新藥研發(fā)提供了機遇。中國科學(xué)院上海藥物研究所與EIHealth合作開發(fā)的iPhord算法，可以從蛋白質(zhì)一級序列預(yù)測3D 結(jié)構(gòu)。麥肯錫公司在人工智能領(lǐng)域2018年十大發(fā)展趨勢預(yù)測中提到，通過 AI 技術(shù)可以快速、低成本地獲得新型藥物和治療方法，其優(yōu)勢是縮短了研發(fā)時間，提高了研發(fā)效率，控制了研發(fā)成本，國際大制藥企業(yè)正在紛紛布局 AI 驅(qū)動的藥物研發(fā)技術(shù)。人工智能藥物發(fā)現(xiàn)概念已得到驗證，如 Deep Genomics 利用 AI 找到了新藥靶點和候選藥物，正在準(zhǔn)備申報 IND，預(yù)計兩年內(nèi)進入臨床;Exscientia與 GSK 的 AI 合作達到里程碑，Exscientia交付了靶向 COPD 治療新通路的高活性且具有體內(nèi)藥效的候選化合物，已測試5輪共85個化合物。

新藥重大品種研發(fā)成果顯著

陳凱先院士介紹，我國新藥研發(fā)發(fā)展迅速。在新藥研發(fā)申請方面，2020年 CDE 受理國產(chǎn)Ⅰ類新藥注冊申請828件，其中臨床申請781件，較2019年增長55%，獲得批準(zhǔn)727件，較上年增長114%;上市申請43件，較2019年增長72%。在數(shù)量方面，2008—2018年，我國批準(zhǔn)41個國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥;2019年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥7個，生物藥2個，疫苗3個;2020年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥13個，生物藥1個，疫苗1個;2021年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥19個，生物藥7個，疫苗1個，細胞治療2個;2021年批準(zhǔn)了12個中藥新藥。

陳凱先院士說，我國新藥創(chuàng)新品種不斷涌現(xiàn)。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的治療晚期胃癌阿帕替尼，是全球首個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物和唯一的口服制劑，可顯著延長晚期胃癌患者生存期;藥價僅為國外同類藥價的20%，大幅減輕了患者負擔(dān)。國內(nèi)藥企成功研發(fā)了一系列癌癥治療的新藥，具有高效、低毒、適合聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。隨著我國研發(fā)的多款 PD-1單抗的獲批上市，極大地縮短了與國外同類藥的差距，推動國內(nèi)腫瘤治療步入免疫治療時代。此外，多個我國本土藥企原研新藥獲 FDA 批準(zhǔn)上市，有些藥物先在美國上市，然后才在中國上市。

另據(jù)《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究的現(xiàn)狀總結(jié)》報告顯示，免疫檢查點抑制劑是當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)中最擁擠的賽道。全球有超過4000個 PD-（L）1單抗臨床試驗。而國內(nèi)有150家企業(yè)布局免疫檢查點抑制劑，超過70個 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)品種正在中國處于研發(fā)/獲批階段。這類產(chǎn)品除非開發(fā)出新的適應(yīng)證，否則想得到美國 FDA 批準(zhǔn)是比較困難的。

創(chuàng)新能力和水平不斷提高

陳凱先院士介紹，新藥創(chuàng)制所取得的豐碩成果，極大地帶動了我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，2018年醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)主營業(yè)務(wù)收入同比增長12.69%，高于全國工業(yè)整體增速4.19個百分點。企業(yè)成為創(chuàng)新主體，國家重大新藥創(chuàng)制專項支持課題，企業(yè)承擔(dān)比例由“十一五”的34.9%增長到目前的64.1%，部分企業(yè)研發(fā)水平接近國際先進水平?？蒲型度氪蠓黾?，287家醫(yī)藥上市公司研發(fā)投入合計223億元，多家創(chuàng)新藥企融資超過10億元。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，骨干企業(yè)勢頭強勁，2017年4家上市藥企市值超過千億，生物技術(shù)藥物企業(yè)發(fā)展迅猛。蓬勃發(fā)展的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有力帶動了區(qū)域經(jīng)濟發(fā)展，地方龍頭藥企的發(fā)展帶動形成了多個產(chǎn)業(yè)集群。

陳凱先院士說，近年來國內(nèi)藥企重金投入研發(fā)，與國際水平差距逐漸縮小。研發(fā)層次不斷提高，靶點緊隨國際潮流，2016—2020年全球銷量最佳的抗癌藥物國內(nèi)企業(yè)均已有布局。

美國和中國作為細胞治療研發(fā)的“領(lǐng)頭羊”，分別有344個和203個在研產(chǎn)品，共計占全球細胞治療份額的73%。自2017年 NMPA 頒布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》后，中國細胞治療研發(fā)步入正軌，中國 CAR-T 療法臨床試驗數(shù)量躍居全球第一。

隨著國產(chǎn)小分子靶向藥的陸續(xù)上市，打破了進口靶向藥對國內(nèi)市場的壟斷，必將重構(gòu)國內(nèi)市場格局。我國生物類似物迅速發(fā)展，多個國產(chǎn)單克隆抗體生物類似物的上市將極大地改善國內(nèi)由于原研藥物價格過高而導(dǎo)致患者負擔(dān)過重的情況，有力改善患者經(jīng)濟負擔(dān)。盡管單抗藥物開發(fā)靶點集中度較高，但仍有不少創(chuàng)新藥涌現(xiàn)，新靶點單抗藥物多數(shù)仍處于早期臨床或臨床前開發(fā)階段?！?.0版”PD-1/ PD-L1我國企業(yè)緊跟國際前沿，少量產(chǎn)品臨床在研，多數(shù)仍處于早期開發(fā)階段。目前國內(nèi)共計有40多個雙抗項目在研，靶點布局相對較廣泛;國內(nèi)抗體藥物偶聯(lián)物開發(fā)仍處于起步階段，有少量新靶點在研或進入臨床早期階段。

中國創(chuàng)新藥優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)亮相國際醫(yī)學(xué)大會，國產(chǎn) PD-1/ PD-L1集體亮相2019ASCO 年會，“中國聲音”向全世界展示來自中國的創(chuàng)新成果。由于海外臨床申請流程相對簡單和成熟，從提交申請到獲批的時間大大縮短，并且 NMPA 認(rèn)可境外臨床研究數(shù)據(jù)，進一步縮短了臨床開發(fā)周期。本土創(chuàng)新藥競相選擇在境外開展臨床研究，部分創(chuàng)新藥進入海外臨床Ⅲ期研究，其中某些新藥已獲批上市。麥肯錫咨詢報告顯示，2018年，中國對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻上升到4%～8%，已跨入第二梯隊;2020年2月，中國醫(yī)藥創(chuàng)新在研管線和上市新藥的數(shù)量指標(biāo)上，位居全球“第二梯隊”前列;中國新藥研發(fā)與世界的距離縮短，中國研發(fā)的新藥得到美國 FDA 認(rèn)可。陳凱先院士談到，我國新藥創(chuàng)新的格局發(fā)生了巨大變化。一方面，企業(yè)創(chuàng)新能力增強，逐步成為技術(shù)創(chuàng)新主體。從被動接受研發(fā)單位的新藥證書到已具備模仿創(chuàng)新的基本能力。在國家重大專項中，企業(yè)承擔(dān)的國撥經(jīng)費比重大幅上升，從28.1%提高至53.6%;在國家重大專項的引領(lǐng)下，企業(yè)投入的新藥研發(fā)模式逐漸形成，例如，2015年行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)投入的研發(fā)費用約450億元，是2010年投入的4倍;國家重大專項帶動了一大批創(chuàng)新型企業(yè)快速成長。另一方面，新興生物醫(yī)藥公司成為創(chuàng)新藥開發(fā)的新生力量，海歸學(xué)者創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)正在發(fā)揮重要作用。國內(nèi)新興生物醫(yī)藥公司擁有強大的技術(shù)實力，產(chǎn)品線覆蓋新型和極具前景的靶點，團隊核心人物具有豐富的新藥研發(fā)經(jīng)驗，新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批藥物近三分之二的藥物專利，占據(jù)了70%在研藥物的研發(fā)管線。

陳凱先院士指出，我國藥物研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展正進入創(chuàng)新跨越新階段，但創(chuàng)新藥物研發(fā)還存在諸多瓶頸和短板，要面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，進一步完善我國藥物創(chuàng)新體系的定位和布局;加強基礎(chǔ)研究，主動對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展新方向;要加強多學(xué)科、多種技術(shù)方法的交匯融合與綜合集成;要關(guān)注國際前沿?zé)狳c，發(fā)揮我國特色優(yōu)勢;要加強應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)攻關(guān)，實現(xiàn)從生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大國向產(chǎn)業(yè)強國的新跨越。（封面圖為中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所陳凱先研究員）