中醫(yī)藥預(yù)防肝癌前病變的研究進展

摘要：肝癌是我國常見的惡性腫瘤，其預(yù)后主要在于能否及早發(fā)現(xiàn)、及早有效治療，癌前病變則是指一類具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。包括肝硬化、腺瘤樣增生及肝細胞不典型增生三大類在內(nèi)的變異均屬于癌變前身。肝癌前病變在肝癌發(fā)生和演變過程中具有特殊意義，而且是近年來肝癌研究的熱點話題，從中醫(yī)藥角度探討肝癌前病變的病因病機及預(yù)防措施。本文現(xiàn)就近年來的相關(guān)文獻綜述如下。

關(guān)鍵詞：肝癌；肝癌前病變；中醫(yī)藥；病因病機；預(yù)防

肝癌癌前病變指的是在病理過程中容易發(fā)生癌變的異常肝組織。其病變過程所需時間長，發(fā)病機制定義模糊，因而臨床診斷難度也相對較大。在慢性肝病的進展過程中如若出現(xiàn)肝小多角細胞增生、肝細胞不典型增生或腺瘤樣增生等變異肝細胞，則癌變的幾率也將明顯升高，這些異型的組織均在我們要討論的癌前病變范圍內(nèi)。

1祖國醫(yī)學(xué)對肝癌癌前病變的闡述

癌前病變是導(dǎo)致肝癌最終發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)，中醫(yī)對其雖未直接定論，但就其表現(xiàn)的臨床當屬于\"積聚\"、\"癥瘕\"、\"黃疸\"等范疇，古代醫(yī)者對肝癌的預(yù)防較為重視，因此有諸多著作闡述本病的病因及其演變過程，對后世的研究有重大的價值并奠定扎實的理論基礎(chǔ)，因而我們不能輕視中醫(yī)藥在預(yù)防癌變過程中的重要性。

2祖國醫(yī)學(xué)對其產(chǎn)生及演變過程的認識

肝癌前病變在肝癌最終形成的過程中占據(jù)非常重要的地位，兩者可謂具備相同的病因病機，從內(nèi)、外因兩方面分析，內(nèi)因主要由飲食不當導(dǎo)致脾胃內(nèi)傷，運化失調(diào)；或情志抑郁不舒，氣機郁滯令肝失疏泄；或其他各種原因?qū)е碌呐K腑功能虧虛；外因則由濕、熱、毒、瘀、痰等實邪內(nèi)侵肝膽脾胃。致人體臟腑功能紊亂，引發(fā)氣血運行不暢或毒、瘀、痰等實邪互結(jié)于肝最終導(dǎo)致癌病形成。

3肝癌癌前病變產(chǎn)生的原理

3.1基因表達方面 在一項關(guān)于肝惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn) ，當前被證實關(guān)于肝癌突變后表達異于正常的腫瘤抑制基因有：Dnase、IGF2R、p16及p53 等。此外，關(guān)于異常DNA甲基化的論證也得到了確實。據(jù)報道，缺失于不同位置的肝癌染色體于腫瘤發(fā)生早期的不良結(jié)節(jié)中即可發(fā)生[1]。從肝癌病變理論中可以看出，受活化的細胞基因和病毒基因組中有轉(zhuǎn)化活性的癌基因兩方面共同操縱方能成為轉(zhuǎn)化成惡性腫瘤的必要條件。

3.2病理學(xué)基礎(chǔ) 肝細胞不典型增生是多數(shù)肝癌癌前病變的相同點。在肝硬化病變過程中若出現(xiàn)的腺瘤樣增生，我們即可定義其為肝癌癌前病變。從病理形態(tài)學(xué)分析，這類型的增生大結(jié)節(jié)具有多樣化表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)，其異型表現(xiàn)在于大、小兩種不同細胞的不典型增生或細胞漿的雙染性及嗜酸性的增強等。

3.2.1腺瘤樣增生 AH是在肝硬化的病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)的結(jié)節(jié)性改變，其體積明顯大于周圍硬化結(jié)節(jié)的大小。但暫無明確的大小定義標準。目前已知的有\(zhòng)"普通型腺瘤樣增生\"和\"不典型腺瘤樣增生\"兩大分型。普通型腺瘤樣增生具有相對增大的結(jié)節(jié)性病變， 對其附近肝實質(zhì)有擠壓傾向，但邊界清楚，細胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)尚可正常， 結(jié)節(jié)內(nèi)有大細胞性改變或透明細胞灶等表現(xiàn)。但此種類型的增生結(jié)節(jié)已被明確排除在肝細胞性肝癌的癌前病變范圍內(nèi)[2]。不典型腺瘤樣增生是指具備相對完整的組織結(jié)構(gòu)及具有異型性的細胞形態(tài)，通常病變中細胞的不典型增生主要是小細胞性的改變。病變程度不同，因而在輕重區(qū)分上亦有所差別，除細胞的密度輕微改變及不常見的脂肪變性、SCC外，其余基本不異于正常。而重度的不典型腺瘤樣增生則相反，在組織形態(tài)及排列、內(nèi)部胞核等方面與正常結(jié)構(gòu)相比均大相徑庭。

3.2.2變異肝細胞灶/結(jié)節(jié) 變異肝細胞灶是指硬化肝實質(zhì)中，成熟肝細胞在細胞學(xué)和細胞化學(xué)表型發(fā)生顯著變異而形成的局部病灶，它記載了在病變發(fā)展中，肝細胞逐漸異常的整個過程。變異肝細胞灶可逐漸長成為明顯的結(jié)節(jié)性病兆從而形成變異肝細胞結(jié)節(jié)，并且發(fā)生肝細胞性肝癌風(fēng)險性也增高。變異肝細胞灶通常在一個肝小葉內(nèi)呈局灶性分布，由數(shù)十個細胞逐漸占據(jù)大部分肝小葉，偶而可累及一個以上肝小葉。這種病灶由多種不同形態(tài)的異型細胞組成，并具有充分不穩(wěn)定性及異質(zhì)性兩大特點[3]。

3.3肝癌癌前病變產(chǎn)生的原因 肝癌癌前病變形成的原因尚不明確，但遺傳及環(huán)境因素與其發(fā)生密切相關(guān)。又以環(huán)境因素為甚，包括感染乙肝病毒、長期酗酒、黃曲霉素等多種因素在內(nèi)，其中感染HBV和 HCV 是腫瘤最終形成的最重要部分。Luo等[4]查閱相關(guān)文獻并運用meta分析針對我國過去近20年來肝癌誘因的研究結(jié)果提示：誘發(fā)肝癌的危險因素OR 值分別是：肝硬化：11.97，HBV：11.34，HCV：4.28，肝癌家族史（可能是未明確的HBV感染）：3.49，個性抑郁：3.07，情緒不穩(wěn)定：2.20，飲酒：1.88，進食霉變食物：1.87，黃曲霉素：1.80，飲用溝塘水：1.77。

3.3.1肝炎病毒與肝癌前病變的相關(guān)性 乙肝病毒感染導(dǎo)致癌變的機制尚未明確。在AST、ALT等相關(guān)指標正常的乙肝攜帶者中仍有一定程度的肝臟損傷證據(jù)，不排除惡化成為肝硬化甚至癌變的可能[5]。綜合當前研究證實，對肝硬化及肝癌預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況的評價起充分絕對作用的監(jiān)測指標既是HBVDNA水平[6]。

3.3.2與肝癌前病變相關(guān)的肝纖維化 肝纖維化不僅是癌前病變病理學(xué)改變的一種形式，更是從肝硬化轉(zhuǎn)化至肝癌的最先基礎(chǔ)。目前針對肝癌發(fā)病前后其附近的微生態(tài)環(huán)境研究也越來越深入，包括細胞外基質(zhì)、肝癌細胞、宿主細胞及不典型增生結(jié)節(jié)等各自孤立及相互間的作用影響。與肝細胞發(fā)生癌變關(guān)系最為密切的當屬細胞外基質(zhì)，腫瘤細胞在分泌不同的因子過程中更能趨化細胞外基質(zhì)，這就充分顯示，在肝硬化病變過程中，這類細胞能進行分裂、成長和繁衍，予以證實細胞外基質(zhì)與正常細胞發(fā)生癌變關(guān)系密切。

3.3.3酒精及霉菌毒素攝入的癌變因素 過度飲酒無疑將增加原發(fā)性肝腫瘤的患病率，酒精在乙肝及丙肝病毒感染者身上有明顯的促癌作用。包括摻雜在酒內(nèi)的氨基甲酸乙酯、石棉、亞硝胺化合物及其代謝產(chǎn)物乙醛在內(nèi)的多種物質(zhì)，均為誘發(fā)癌變的重要物質(zhì)。流行病學(xué)顯示，不飲酒人群在肝癌的發(fā)病率中明顯低于飲酒組，在嗜酒年限長合并乙肝病毒感染，這類型人群的患病率更高[7]。

4中醫(yī)藥對癌變的防治優(yōu)勢及不足

中藥在防治腫瘤方面，作用不可小覷，但因為種植不當或環(huán)境污染等多種因素影響，導(dǎo)致其在抗腫瘤，防治癌變過程中效果大大降低，甚則自身也可能成為致癌物，加上復(fù)方工作機理表達的復(fù)雜性，皆影響了群眾的普遍認可及本該有的療效。

4.1對病因的治療 目前使用中醫(yī)藥對HBV、HCV進行治療的過程，實則是增強免疫的過程。中醫(yī)藥毒副作用低，它通過提高個體免疫從根本上延長病毒性肝炎向肝硬化的轉(zhuǎn)變，很大程度的阻止正常細胞的癌變。

4.2 對病理基礎(chǔ)的治療 根據(jù)當前研究顯示：中醫(yī)藥能通過對細胞外基質(zhì)的抑制及降解等多方面的干擾因素，有效控制肝纖維化及肝硬化的疾病進展，對其治療、預(yù)后及防止癌變過程具有相當重要的意義。

4.3對癌前病變已發(fā)生和防治其癌變的治療 已明確的癌前病變患者，除小部分自身癌基因及抑癌基因的改變外，大部分僅表現(xiàn)為大結(jié)節(jié)性改變的形成。中藥通過調(diào)節(jié)癌基因及抑癌基因兩方面的平衡，達到穩(wěn)定或部分縮小大結(jié)節(jié)的作用，從而阻止病情進展甚至惡化，是把病變過程穩(wěn)定在某個階段的一種生存狀態(tài)。

5中醫(yī)藥關(guān)于預(yù)防癌前病變機理的研究

5.1關(guān)于抑制作用的研究 通過實驗論證，中藥能有效抑制多種危險致癌物質(zhì)，控制其誘發(fā)并演變成為肝癌癌前期病變過程起積極作用，進而延緩或阻斷了肝癌的最終形成 。吳萬垠[8]通過對HBV轉(zhuǎn)基因小白鼠給湯劑灌服并配合AFB1，測定不同小白鼠7個時相肝臟加成物濃度，結(jié)果顯示，經(jīng)灌注后的白鼠加成物水平明顯要低，在24 h 時相使其降至接近正常的水平，這在很大程度上論證了該方是通過消除致癌物而達到治療效果的。龍愛華[9]則論證了合劑在誘發(fā)腫瘤方面的抑制意義，通過保護肝臟，降低血清AKP等相關(guān)指標達到抑癌作用。

5.2關(guān)于免疫調(diào)節(jié)及增強方面的研究 以細胞免疫為主的免疫網(wǎng)在各個環(huán)節(jié)中都存在一定的缺陷及紊亂是肝癌患者免疫狀況的共性。通過提高患者免疫功能，激發(fā)其抗腫瘤免疫效應(yīng)，以阻止腫瘤的生長、播散和復(fù)發(fā)，是中醫(yī)藥抗腫瘤作用的機制之一 。韓克起[10]研究了扶正抗癌方對大鼠移植性肝癌紅細胞免疫功能及IL-2 水平的影響，發(fā)現(xiàn) FAP 能顯著提高RBC-C3b RR，降低 RBC-ICRR，促進IL-2產(chǎn)生，其抗腫瘤作用可能與此有關(guān)。

6結(jié)論

就當前研究癌前病變的進展而言，仍存在較多實際問題。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥預(yù)防肝癌癌前病變的研究還處在初級階段，中醫(yī)藥預(yù)防肝癌前病變機理的研究仍不是很成熟。肝癌早期癥狀往往不明顯，因此重視平時身體的任何不適，加強普查工作對肝癌的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和早期治療，也是重要的防治手段。增強抗癌意識，定期檢查。積極接種乙肝疫苗。既病之后，要使患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合治療，起居有節(jié)，調(diào)暢情志，進食易于消化而富于營養(yǎng)的食物，適當參加體質(zhì)鍛煉有助于本病的治療。

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