蒽環(huán)類藥物相關研究進展

摘要：蒽環(huán)類藥物是一種抗瘤譜廣且高效的抗腫瘤藥，對乳腺癌、惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、軟組織腫瘤、肝癌均具有很強的抗癌活性。蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素和米托蒽醌等，屬周期非特異性藥，其主要毒副反應為骨髓抑制和心臟毒性。隨著G-CSF等藥物的出現(xiàn)和治療手段的進步，使得蒽環(huán)類藥物的單次使用劑量和化療周期數(shù)有了較大程度的提高，其急性劑量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性劑量累積限制性毒性-心臟毒性嚴重限制了其在臨床上的廣泛和長期使用，使得復發(fā)或轉移的腫瘤患者不得不使用其它藥物治療而影響治療效果。表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前臨床應用最為廣泛的蒽環(huán)類藥物，近年來在提高表阿霉素臨床療效與降低其心臟毒性反應方面進行了深入研究。

關鍵詞：表阿霉素；療效；毒性；研究進展

近年來隨著靶向藥物的研究進展，使許多腫瘤患者獲益，但是臨床工作中還有很多病人對靶向藥物無效，需要用化療藥物治療。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤輔助化療的基石， 在聯(lián)合化療中應用有效率明顯提高。目前很多乳腺癌輔助治療的一線方案都包括了蒽環(huán)類藥無[1]。蒽環(huán)類藥物中表阿霉素具有較強抗腫瘤活性，臨床上用于治療乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、軟組織肉瘤、胰腺癌、胃癌、小細胞肺癌、急性白血病等[2]。但其具有明顯劑量-效應關系，劑量累積有明顯心臟毒性，心臟毒性有急性、亞急性、慢性、遲發(fā)性之分，急性及亞急性心臟毒性表現(xiàn)為心律失常、心肌梗死、心室功能障礙、心力衰竭及心包炎-心肌炎綜合征；慢性心臟毒性以充血性心力衰竭、心肌病為主要表現(xiàn)，多不可逆，可發(fā)展為心力衰竭，病死率較高；遲發(fā)性心臟毒性多在結束化療1年以上發(fā)生，以充血性心力衰竭、心律失常、隱匿性心室功能障礙多見，多于應激狀態(tài)下發(fā)病，如手術、感染、妊娠等[3，4]。且傳統(tǒng)的小分子化療藥缺乏特異性，可殺傷正常組織細胞。因而實現(xiàn)藥物的靶向傳遞， 提高患者對藥物的耐受性， 拓寬現(xiàn)有藥物的臨床應用范圍成為近幾年的研究熱點。下面我們以表阿霉素為代表，對提高此類藥物療效及降低其心臟毒性相關研究進展進行綜述。

1 改變表阿霉素劑型

1.1脂質體表阿霉素 脂質體由于具有生物相容性好、制備工藝簡單、藥物包封率高等優(yōu)點，受到研究者的廣泛關注[5，6]。但其有粒徑偏大、穩(wěn)定性差、藥物易滲漏、難以功能化等缺點，從而限制了脂質體技術的進一步應用。國內外學者已采用多種方法改善傳統(tǒng)脂質體穩(wěn)性差的缺點，如采用二氧化硅分子層包殼、高分子物質替代小分子磷脂等[7，8]。目前具有穩(wěn)定性、靶向性和細胞內導入能力的脂質體如PH敏感脂質體、熱敏脂質體、磁性脂質體、超聲波敏感脂質體等有望應用于臨床。加載長循環(huán)脂質體的表阿霉素是目前研究熱點之一。聚乙二醇（PEG）長循環(huán)脂質體能克服普通脂質體容易吸附在血漿蛋白及網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（RES）豐富的肝、脾等器官被較快速清除的不足。NC-6300是表阿霉素通過一個酸性不穩(wěn)定腙鍵以共價鍵形式與聚天冬氨酸聚乙二醇結合的聚合物；有研究表明[9]，在Hep3B肝癌小鼠模型，與表阿霉素相比，NC-6300按10mg/kg劑量注射至荷瘤小鼠體內，測定不同器官內EPI釋放百分數(shù)，在腫瘤組織中58.3%，肝臟21.7%，脾臟 19.5%，肺 48.3%，心臟 56.9%；傳統(tǒng)EPI在心臟最大濃度高于NC-6300。但NC-6300在心臟的釋放百分數(shù)較高，仍存在較大的心臟毒性。Harada等[10]研究也表明NC-6300在治療荷MDA-MB-231人乳腺癌細胞小鼠時，顯示出比傳統(tǒng)表阿霉素更好的療效。Gardikis將樹狀大分子與脂質體技術結合，制備出一種脂質體控釋系統(tǒng)（MLCRS），該新型載藥系統(tǒng)包載多柔比星，不僅增強了藥物靶向性，與傳統(tǒng)脂質體制劑相比還具有明顯的緩釋效果，更高的治療指數(shù)[11]。熱敏長循環(huán)脂質體是在脂質體雙層膜上裝上抗體、糖殘基、激素、受體配體等歸巢裝置， 能識別特定的靶器官，并釋放出藥物而發(fā)揮作用的脂質體。有研究表明[12]，含有熱敏脂質體（LTSL）長循環(huán)鹽酸表阿霉素（EPI）在體外43°C環(huán)境溫度下90%以上的表阿霉素4min內釋放出來，在37°C環(huán)境溫度下，60min后僅有少于5%表阿霉素被釋放出來。而傳統(tǒng)脂質體表阿霉素和非熱敏脂質體表阿霉素（EPI -NTSL）在43°C時釋放的表阿霉素少于5%；在大鼠體內的藥代動力學研究結果表明，熱敏脂質體表阿霉素（EPI-LTSL）不僅使表阿霉素循環(huán)時間顯著延長，而且在體內的濃度比EPI-NTSL和表阿霉素溶液高。上述研究表明，脂質體表阿霉素在體內循環(huán)時間長，半衰期延長，血藥濃度明顯提高，這可能是脂質體表阿霉素可提高表阿霉素抗腫瘤活性的原因。Lin等[13]通過小鼠HT-29腸道腫瘤模型，比較游離蒽環(huán)類藥物與脂質體蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用及心臟毒性，結果顯示脂質體蒽環(huán)類藥物可增強抗腫瘤效果，減輕心臟毒性，對于原發(fā)及轉移性腫瘤均有效。國內外已有多個脂質體阿霉素上市應用于臨床，目前尚無脂質體阿霉素療效及毒性相關臨床數(shù)據(jù)分析。脂質體表阿霉素尚未上市，其安全應用于臨床還需要更進一步研究。

1.2納米粒表阿霉素 隨著納米技術與現(xiàn)代醫(yī)學和微生物學的交叉融合，納米生物醫(yī)學發(fā)展迅速。載藥納米系統(tǒng)獨特優(yōu)勢是能將多種功能（包括各種診斷和治療方法）整合到一個體系中，實現(xiàn)診療一體化[14]。Georgi[15]等的研究表明：在體外對人肺腺癌細胞（A549），載藥納米粒子組比游離藥物與空納米粒子混合組表現(xiàn)出更強的細胞毒性。Liu等[16，17]制備了包裹氧化鐵和阿霉素的載藥磁性微囊，并結合溫敏性量子點實時觀察磁場作用下磁性微囊升溫變化，發(fā)現(xiàn)在交變磁場的作用下阿霉素可從納米粒中釋放出來。Zhang ZJ等[14]制備了金納米棒核/介孔二氧化硅殼的雜化納米結構，并利用介孔二氧化硅的高比表面積實現(xiàn)了化療藥物阿霉素的高效載帶，通過近紅外激光照射，金納米棒核/介孔二氧化硅殼的雜化納米結構包載阿霉素實現(xiàn)了兩種癌癥治療模式：低功率激光誘導阿霉素釋放而產(chǎn)生化療模式，高功率激光通過光熱效應而直接實現(xiàn)的化療和熱療雙重模式，可通過改變激光功率而遠程精確調控這兩種治療模式。我們可以利用加熱、光照射、PH、超聲、酶等的改變激發(fā)納米顆粒的釋放狀態(tài)，達到藥物可控釋放的效果[18]。在國外阿霉素納米粒研究的基礎上，國內很多研究者對納米粒表阿霉素進行了研究。湯佳明等[19]對鹽酸表阿霉素納米制劑進行體外釋放實驗證明，鹽酸表阿霉素納米制劑在體外釋放分為兩個過程：最初的24h內藥物傳遞系統(tǒng)出現(xiàn)突釋，之后緩慢釋放至112h；該實驗對鹽酸表阿霉素納米靶向制劑的體外釋放進行了評價，結果表明鹽酸表阿霉素納米靶向制劑符合雙相動力學方程，證明其具有一定的緩釋作用。

2 改變表阿霉素給藥方式

目前研究表明[20]，在軟組織肉瘤治療中，使用表阿霉素持續(xù)給藥72～92h，療效明顯提高。楊潤祥等[21]在心肌定量組織速度成像技術評價表阿霉素微量泵入與靜脈輸注心臟毒性的研究驗證QTVI技術對監(jiān)測心臟功能具有早期發(fā)現(xiàn)表阿霉素對心臟的毒性作用，隨后的研究證實表阿霉素微量泵入較靜脈輸注能減輕心臟毒性。據(jù)國外對阿霉素持續(xù)給藥與靜脈滴注心臟毒性及療效對比研究分析，國內有研究者對表阿霉素進行了不同給藥方式下心臟毒性及療效的研究。楊潤祥等[22，23]對經(jīng)病理組織學確診的67例Ⅲ或Ⅳ期乳腺癌患者采用表阿霉素兩種不同給藥方式近期療效觀察表明：微量泵入組（劑量為70mg/m2）在Ⅲ期患者客觀有效率（RR）80.0%，Ⅳ期患者RR為65.2%；靜脈滴注表阿霉素（劑量為70mg/m2）在Ⅲ期患者客觀有效率（RR）55.6.0%，Ⅳ期患者RR為36.0%。研究表明表阿霉素微量泵入較靜脈滴注在治療Ⅲ期或Ⅳ期乳腺癌患者在療效上具有優(yōu)勢， 雖靜脈滴注組對心臟的毒性高于微量泵入組，但微量泵入組口腔黏膜炎及Ⅳ度骨髓抑制率增高，且出現(xiàn)骨髓抑制的時間后移。也有學者認為[24]緩慢靜脈滴注可通過降低藥物峰濃度而減輕心臟毒性存在爭議。有研究者[25]用人類角化細胞HaCa和黑色素瘤細胞VM266模型證明超順磁鐵納米粒有很好的生物相容性，將表阿霉素加載至超順磁鐵納米粒（EPI-SPION），該納米粒子可以抑制WM266細胞增殖，對腫瘤的抑制作用呈劑量依賴性，體外透皮研究證明EPI-SPION復合材料在外部磁場的作用下可以穿透皮膚深處。但磁性納米粒表阿霉素經(jīng)皮給藥后藥物分布、代謝及其毒副反應尚不清楚，需待進一步研究。

3 輔助聯(lián)合用藥

為了提高表阿霉素療效減輕其心臟毒性，通常聯(lián)合其他藥物或選擇一些輔助用藥。硼替佐米是一種泛素-蛋白酶體通路抑制劑，萬越等研究表明當表阿霉素濃度為0.50μg /ml時，與硼替佐米聯(lián)合應用72h內可以明顯提高對體外MCF-7 細胞的抑制作用，且當硼替佐米濃度越大時，抑制效果越明顯；硼替佐米與表阿霉素聯(lián)合應用可增強表阿霉素的化療敏感性，降低表阿霉素的使用劑量。Chittaranjan等研究表明表阿霉素可誘導三陰乳腺癌細胞自噬，細胞自噬是產(chǎn)生耐藥的基礎，而表阿霉素與細胞自噬抑制劑羥氯喹聯(lián)合使用對腫瘤細胞抑制作用明顯優(yōu)于單獨使用表阿霉素。眾所周知化療藥物組方后可提高腫瘤治療效果，但蒽環(huán)類藥物的心臟毒性影響其聯(lián)合其他化療藥物治療腫瘤。Ando等研究表明對于無HER-2過表達的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者經(jīng)4周期CEF方案聯(lián)合化療（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶）后予4周期PC方案聯(lián)合（多西紫杉醇+卡鉑）化療可提高病理完全緩解率，但該方案Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為65.9%。因蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療時骨髓抑制發(fā)生率高，有學者建議預防性應用重組人集落刺激因子。Tirmazy等[30]對表阿霉素聯(lián)合卡鉑方案治療晚期子宮內膜癌進行回顧性分析，結果表明患者中位生存期為64個月，其中27.9%患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒性，沒有發(fā)生治療相關的心臟衰竭或神經(jīng)病變，晚期子宮內膜癌患者可選該方案治療。表阿霉素聯(lián)合長春氟寧一線治療轉移性乳腺癌I期臨床及藥代動力學研究表明：兩者之間無臨床相關的相互作用，該方案限制性劑量毒性為中性粒細胞減少，常見不良反應為惡心、便秘、乏力、嘔吐、厭食及口腔炎等消化道反應，其療效有待進一步評估。蒽環(huán)類藥物誘導心肌細胞損傷的機制很多，但最主要機制為自由基介導的自由基損傷。有研究證明右丙亞胺能絡合蒽環(huán)-鐵鰲合物中的鐵，減輕脂質過氧化物產(chǎn)生的心臟毒性；Wonders等亦認為，蒽環(huán)類藥化療時聯(lián)合營養(yǎng)藥物以及心肌保護劑右丙亞胺可能有助于減輕心臟毒性。Jirkovsky等的研究表明，早期使用右丙亞胺較晚期使用可更好地預防左心室功能障礙。氨磷汀、參芪扶正注射液、參麥注射液、輔酶Q10等亦能降低蒽環(huán)類藥物化療時心臟毒性，適合在蒽環(huán)類藥物化療過程中應用。但這些藥物是否會影響表阿霉素的抗腫瘤活性活性及其藥物本身的不良反應需要進一步探索。

4 展望

目前臨床醫(yī)生在化學藥物治療實體腫瘤方面面臨兩個難題，①化學抗癌藥物缺乏選擇性而有嚴重的毒副反應；②腫瘤細胞容易產(chǎn)生耐藥而導致化療失敗。近年來靶向藥物因其副作用小、耐受性好、療效顯著的特點而成為研究熱點。例如對于HER-2陽性乳腺癌患者不同階段使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療均可延長生存率。靶向藥物需與特定分子靶點作用來阻止癌細胞的生長，很多實體腫瘤因無可作用的靶點而對靶向藥物不敏感；而且靶向藥物較昂貴，使其不能廣泛應用于臨床。細胞毒性藥物在腫瘤內科治療中仍占有重要地位，如何提高細胞毒藥物療效，減輕其毒副反應仍需要我們探索，如前所述的改變表阿霉素劑型、改變給藥方式延長給藥時間、輔助聯(lián)合用藥等，但目前多處于動物實驗及體外實驗階段，臨床試驗不多。新型的脂質體及納米粒載藥系統(tǒng)雖然鼓舞人心，但是仍然存在缺陷，它們的尺寸、形狀、表面修飾和表面電荷等會影響其生物相容性，這些新型藥物用于臨床仍然需要一段時間。

綜上所述，如何降低蒽環(huán)類藥物毒性及提高其療效仍面臨很多難題，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物重新開發(fā)，有望提高其療效，并降低其毒副反應，但需要更多的研究者進行更深入的研究。

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