缺血性腦卒中的抗血小板治療

摘要：作為缺血性腦卒中的急性期治療和二級預防藥物，抗血小板治療起到了極其重要的作用。根據(jù)循證醫(yī)學編寫的指南規(guī)范了抗血小板治療。對于不能溶栓治療的缺血性腦卒中患者，應在發(fā)病后盡早給與口服阿司匹林治療。不耐受阿司匹林者，可選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療。由于阿司匹林抵抗的存在，抗血小板治療應堅持個體化方針。雙抗治療風險較大，需在循證醫(yī)學指導下進行。目前患者對抗血小板治療的知曉率低，服藥的依從性低。我們需要按照指南對缺血性腦卒中高危人群進行規(guī)范的健康教育，提高患者抗血小板治療率，消除缺血性腦卒中二級預防中抗血小板治療力度不足的醫(yī)源性因素。

關鍵詞：缺血性腦卒中；抗血小板治療

抗血小板藥物的應用對預防和治療缺血性腦卒中非常重要，已成為缺血性腦卒中防治的重要組成部分 [1，2]。本文主要綜述常用抗血小板藥物對缺血性腦卒中的防治，以及雙聯(lián)抗血小板治療的研究進展。

1 常用抗血小板藥物

1.1 水楊酸制劑 用于抗血小板治療的水楊酸制劑，目前一般特指阿司匹林。阿司匹林是一種強效的血小板聚集抑制劑，其抗栓作用主要基于對環(huán)氧化酶（COX）的不可逆性抑制，使血小板內花生四烯酸轉化為血栓素A2（TXA2）受阻。TXA2可促使血小板聚集和血管平滑肌收縮，小劑量阿司匹林即可最大程度地抑制TXA2和最低限度地影響前列環(huán)素（PGI2），從而達到比較理想的抗血小板聚集作用。

國際腦卒中試驗（IST）[3]和中國急性腦卒中試驗（CAST）[4]兩項研究結果提示阿司匹林用于急性期缺血性腦卒中治療可降低卒中復發(fā)的風險達30%，提示阿司匹林對急性腦卒中治療效果顯著。

阿司匹林在缺血性腦卒中預防中的療效基本獲得肯定，只要掌握好適應癥，其獲益遠大于風險。針對6項隨機雙盲對照研究的薈萃研究[5]，共納入95456例具有心腦血管病中高危因素的患者，服用阿司匹林的劑量為50～500mg/d，平均用藥6.4年，結果表明，阿司匹林使女性心血管事件危險降低12%（OR為0.88），腦卒中危險降低17%（OR為0.83），缺血性腦卒中危險降低24%（OR為0.76）；男性心血管事件危險降低14%（OR為0.86），心肌梗死危險降低32%（OR為0.68）。

1.2噻氯吡啶 噻氯吡啶，商品名為抵克力得，是一種噻吩吡啶類抗血小板聚集藥物。血小板的活化受多種因素的影響，其中二磷酸腺苷（ADP）起關鍵作用。ADP與其特異性受體結合后，可活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體，并使其結合纖維蛋白原，進而引起血小板聚集（Ⅰ期聚集），血小板活化后又可釋放ADP，導致血小板進一步聚集（Ⅱ期聚集）。噻氯吡啶能強烈抑制ADP誘導的血小板聚集（Ⅰ、Ⅱ期聚集），且作用持久[6]。

TASS研究[7]對3069例近期短暫性腦缺血發(fā)作患者進行了噻氯吡啶（250mg，2次/d）與阿司匹林（650mg，2次/d）的比較，在3年隨訪期間，研究者對患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死或血管性死亡組成的聯(lián)合轉歸事件進行評估，顯示噻氯吡啶優(yōu)于阿司匹林。

噻氯吡啶最常見的副反應有腹瀉和其他胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐和胃痛），出血并發(fā)癥的發(fā)生率與阿司匹林相似，有牙齦出血、消化道出血和血小板減少性紫癜等，另外有皮膚過敏和肝功能損害，約2%的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥和再生障礙性貧血[8]。由于噻氯吡啶有明顯的副反應，因被第二代ADP受體拮抗劑氯吡格雷所取代。

1.3氯吡格雷 氯吡格雷和噻氯吡啶一樣對ADP誘導的血小板聚集有較強的抑制作用，對花生四烯酸、膠原、凝血酶、腎上腺素和血小板活化因子誘導的血小板聚集也有一定的抑制作用。與阿司匹林不同的是，它們對ADP誘導的血小板第Ⅰ相和第Ⅱ相的聚集均有抑制作用，通過不可逆的結合血小板表面二磷酸腺苷受體抑制血小板聚集。

CAPRIE試驗[9]共納入19185例近期出現(xiàn)動脈粥樣硬化性血管疾病（缺血性腦卒中、心肌梗死及癥狀性外周動脈疾病）的患者，隨機給予氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d治療，以血管性死亡、腦卒中、急性心肌梗死或因缺血或出血性事件再次住院等復合終點事件風險進行評價，結果提示氯吡格雷更為有效（相對風險降低8.7%，P=0.043）。Hankey等[10]Meta分析顯示氯吡格雷可以降低缺血性事件相對危險可達22%，顯著優(yōu)于阿司匹林。

1.4 雙嘧達莫 雙嘧達莫可通過多種機制抑制血小板黏附和聚集[11]：包括抑制血液中的腺苷脫氫酶，增加腺苷含量，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內cAMP合成增加；抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，提高血小板cAMP含量；抑制血小板生成血栓素A2，增加前列腺素合成與活性，抑制血小板聚集。

n但是目前雙嘧達莫被遺棄，部分原因是服用頻率2次/d以及很多患者發(fā)生頭痛等不良反應，長期服用可有頭暈、嘔吐、腹瀉、面紅、皮疹和皮膚瘙癢等。而阿司匹林和氯吡格雷耐受性好，只需每天服用1次。與阿司匹林相比較，現(xiàn)有研究不能證明單獨服用雙嘧達莫能更有效的預防卒中，而且其副作用較阿司匹林多，不推薦單獨服用[12]。

1.4 阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑 1996年，歐洲卒中預防研究-2（ESPS-2）[13]評價單獨用緩釋型雙嘧達莫、阿司匹林以及二者聯(lián)合應用對再發(fā)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作控制的有效性和安全性。采用析因設計對既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的6602例患者隨機分組，治療方案分別為：阿司匹林（50mg/d）+緩釋型雙嘧達莫（400mg/d，分2次）、單獨應用阿司匹林（50mg/d，分2次）、單獨應用緩釋型雙嘧達莫（400mg/d，分2次）、安慰劑。結果顯示：聯(lián)合應用小劑量阿司匹林和雙嘧達莫較單用阿司匹林能降低腦卒中的復發(fā)率約50%，即聯(lián)合應用降低37%（P<0.01），單用阿司匹林降低18%（P=0.013），單用雙嘧達莫降低16%（P=0.039）。上述結果提示聯(lián)合治療優(yōu)于單用阿司匹林和單用雙嘧達莫治療，提示阿司匹林與雙嘧達莫具有協(xié)同作用。

2003年，有效避免再次卒中預防方案研究（PRoFESS）[14]評估有缺血性腦卒中病史和血管性危險因素的患者使用氯吡格雷與aggrenox（阿司匹林25 mg + 緩釋型雙嘧達莫200 mg）的療效和安全性。將患者隨機分為兩組， 分別接受氯吡格雷或aggrenox治療，主要轉歸指標為首次復發(fā)性腦卒中；次要轉歸指標為首次非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死和血管性死亡的聯(lián)合終點。結果表明，單用氯吡格雷和聯(lián)合應用阿司匹林加緩釋雙嘧達莫的卒中再發(fā)率相同，且腦卒中、心肌梗死、死亡等終點事件發(fā)生率也相同。

Leonardi-Bee等[15]新近報道的一項meta分析（25 項研究，共10404例患者）顯示與單用阿司匹林相比，聯(lián)合應用組（50mg/d阿司匹林+400mg/d雙嘧達莫）可使非致死性腦梗死和MI復發(fā)率進一步下降6%。

FDA最近批準了阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑（Aggrenox）用于預防卒中。這一復方制劑含阿司匹林50 mg和緩釋雙嘧達莫400 mg。頭痛是緩釋雙嘧達莫與阿司匹林復方制劑的常見不良反應[16]。

2 抗血小板藥物的個體化治療

阿司匹林、氯吡格雷是最常用的抗血小板藥物?？寡“逅幬镌诓煌巳褐械难“逡种谱饔么嬖谳^大差異性。一些人群對抗血小板藥物存在一定的低反應性，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，這與缺血性腦卒中復發(fā)具有相關性[17]。Flaherty等[18]報道，在治療24個月的阿司匹林抵抗患者中，腦卒中和心血管事件發(fā)病率顯著高于阿司匹林敏感的患者。

藥物基因組學研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物代謝與作用過程中涉及的相關基因多態(tài)性可能是阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗的一個重要因素，包括血栓素A2受體基因、三磷酸腺苷結合轉運蛋白家族基因、環(huán)氧化酶基因、血小板糖蛋白受體基因、細胞色素P450系統(tǒng)基因、二磷酸腺苷受體P2Y12基因等[17]。明確阿司匹林或氯吡格雷代謝相關的基因多態(tài)性，可以指導個體化的抗血小板治療。Jia等[19]為觀察基因多態(tài)性與氯吡格雷治療有效性的關系，對263例動脈粥樣硬化性腦血栓形成患者進行了一項前瞻性研究，結果顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因與氯吡格雷抵抗有關。Lin等[20]研究了CYP2C19等位基因對氯吡格雷治療椎動脈支架術后患者血管再狹窄和二級預防的影響，顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因是這組支架后椎動脈再狹窄和支架后再卒中的獨立危險因素。

阿司匹林抵抗在患者中確實存在。如果發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗存在，王東國等[21]認為可以從以下幾個方面來考慮：①增加阿司匹林的劑量，但潛在出血性并發(fā)癥的危險增加；②換用新型的抗血小板制劑，或與阿司匹林聯(lián)合使用；③聯(lián)合應用抗血小板藥物。④停止使用其他非甾體類消炎藥；⑤結合考慮個體特點如年齡、體重指數(shù)等；⑥對血小板更換頻率快的患者可改變給藥方式，如晚上服藥或間斷大劑量給藥。在缺血性腦卒中的防治中，預測阿司匹林抵抗及抗血小板治療個體化，將是未來抗血小板治療的方向。

3 雙聯(lián)抗血小板治療的研究

MATCH研究[22]納入7500例缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療與單用氯吡格雷治療的療效差異，試驗結果總體是陰性的，雖然在減少缺血性事件方面有1%的獲益，但被增加的1%重大出血事件所抵消。這說明，雙聯(lián)抗血小板治療并不適合所有的缺血性腦卒中患者。

FASTER研究[23]提示輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者早期聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷是安全的，可能減少血管事件，但差異無統(tǒng)計學意義。

我國王擁軍等[24]完成的CHANCE研究指出阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，與阿司匹林單獨治療比較，3個月后新發(fā)卒中（缺血性或出血性）的風險降低32%，且不增加嚴重出血風險。也就是說，在中國人群中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性高危短暫性腦缺血發(fā)作或輕型卒中，較單用阿司匹林治療更有利于新發(fā)卒中的預防。

顱內動脈粥樣硬化性狹窄是中國卒中發(fā)病的重要原因之一[25]。在所有急性輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，伴有及不伴有顱內動脈粥樣硬化性狹窄的亞組分析，提示應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林單藥治療比較，終點事件沒有明顯差別，同時臨床出血事件也相當，即結局無明顯差異。

林靜等[26]報道，阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板治療減少了大動脈粥樣硬化型腦梗死患者急性期進展性腦梗死的發(fā)生率，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷具有更強的抗栓作用。

4 抗血小板藥物在缺血性腦卒中預防中的應用

腦卒中首次發(fā)病后必須盡早開展二級預防工作，降低再次發(fā)生腦卒中的危險。抗血小板聚集藥物是在缺血性腦卒中預防的眾多藥物中研究最充分、證據(jù)最多的一類藥物。但是，抗血小板治療現(xiàn)狀在我國缺血性腦卒中預防中不容樂觀。

龍發(fā)青等[27]報道1300例再次住院的缺血性腦卒中患者中，抗血小板治療知曉率為60.4%，治療率為49.2%，而且，在服用阿司匹林的患者中，仍有121例患者服用阿司匹林的劑量<50mg/d，低于中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010推薦劑量。吉鳳等[28]對社區(qū)腦卒中患者調查顯示，曾患缺血性腦卒中者占絕大多數(shù)（93.5%），長期規(guī)律服用阿司匹林者僅占10.8%。Wei 等[29]調查了我國37個城市的62家綜合性醫(yī)院共4782例缺血性腦卒中住院患者，抗血小板治療的比例為81.9%，可見缺血性腦卒中患者抗血小板治療與指南差距較大。

王力等[30]對541例復發(fā)缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作患者抗血小板治療的依從性單因素分析顯示，與性別、醫(yī)保公療自費、既往TIA史、糖尿病史及吸煙史無關；但與年齡≥60歲、退休、腦卒中史、心絞痛史、心肌梗死史、高血壓史有關，P<0.05，是促進抗血小板治療依從性的因素。其中，未服用阿司匹林/氯吡格雷合計225例，患者未用抗血小板藥物原因：主要為\"醫(yī)生未建議\"（38.7%） / （56.0%）；其次為\"患者認為疾病好轉不必服藥\"（15.6%） / （10.7%）。

調查[27]中也發(fā)現(xiàn)，目前健康教育尚無統(tǒng)一的規(guī)范及標準，有部分患者曾在醫(yī)院接受過健康教育，但仍不知曉抗血小板治療，可能系健康教育過于簡單或患者未能理解，提示我們需探索并建立規(guī)范的健康教育模式，必要時需反復多次對患者進行健康教育。

總之，我們需要對?？漆t(yī)師進行培訓，提高認識，按照指南對缺血性腦卒中高危人群進行規(guī)范的健康教育，提高患者抗血小板治療率，消除缺血性腦卒中二級預防中抗血小板治療力度不足的醫(yī)源性因素。

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