汕尾市2016～2018年隱性梅毒疫情與防控策略

吳超良

廣東省汕尾市慢性病防治站檢驗(yàn)科，廣東汕尾 516600

梅毒（syphilis）是由梅毒螺旋體所引起的一種慢性、系統(tǒng)性的性傳播疾?。⊿TD），是《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》中列為乙類(lèi)防治管理的病種，患者感染梅毒螺旋體（蒼白螺旋體）后，病程漫長(zhǎng)，早期侵犯生殖器和皮膚，晚期侵犯全身各器官，具有潛伏和反復(fù)發(fā)作的特征。若得不到及時(shí)有效治療，可導(dǎo)致全身多系統(tǒng)病變。經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口的頻繁流動(dòng)使得梅毒感染在全球范圍逐漸升高，且呈現(xiàn)出從高危人群向普通人群蔓延的趨勢(shì)，在東南亞發(fā)展中國(guó)家尤為明顯，已成為世界普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。隱性梅毒（潛伏梅毒）是臨床分期中被人為劃分的，也正因?yàn)槠溆斜砻嫔喜灰装l(fā)現(xiàn)的特殊性，故在門(mén)診體檢和住院的患者當(dāng)中被查出的病例不乏其數(shù)。本研究通過(guò)搜集本地區(qū)相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的全國(guó)性病疫情網(wǎng)報(bào)表，發(fā)現(xiàn)近年來(lái)隱性梅毒的發(fā)病數(shù)呈上升趨勢(shì)，于是組織本站性病防治科的醫(yī)生，根據(jù)《中國(guó)預(yù)防與控制梅毒規(guī)劃（2010-2020）》的相關(guān)要求，結(jié)合實(shí)際情況，克服各種困難，在全市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展梅毒專(zhuān)項(xiàng)調(diào)查診療項(xiàng)目。項(xiàng)目統(tǒng)一技術(shù)指導(dǎo)，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)方法、試劑、器材，時(shí)間自2016 年1月～2018 年12 月。項(xiàng)目實(shí)施期間得到各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的大力支持，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告此次調(diào)查的數(shù)據(jù)與分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月～2018 年12 月在全市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展梅毒專(zhuān)項(xiàng)調(diào)查診療項(xiàng)目中的門(mén)診疑似病例和有必要做梅毒血清學(xué)檢查的住院患者。本研究中，門(mén)診疑似病例是指有不潔性行為，無(wú)臨床表現(xiàn)，主動(dòng)接受梅毒診療項(xiàng)目抽血檢測(cè)的普通人群。住院患者是指入院后，必須按規(guī)定檢測(cè)輸血前8 項(xiàng)檢查項(xiàng)目，包括乙肝兩對(duì)半、丙型肝炎病毒抗體、HIV 抗體、梅毒學(xué)清學(xué)篩查試驗(yàn)的普通人群。經(jīng)確診，隱性梅毒總發(fā)病數(shù)2995 例，其中男1770例，女1225 例，年齡段15 ～90 歲。

1.2 研究方法與試劑選擇

首先，抽取檢測(cè)對(duì)象的靜脈血3 ～5mL，采用真空抗凝試管，離心制備血漿置凍存管中備用，按實(shí)驗(yàn)的儲(chǔ)存要求處理標(biāo)本。第一步，先做梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)，試劑選用北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的梅毒螺旋體抗體檢測(cè)試劑盒（膠體金法）。該試劑利用免疫層析原理，采用雙抗原夾心法，分別在硝酸纖維素膜上的檢測(cè)區(qū)包被包括梅毒螺旋體蛋白主要區(qū)段的抗原，膠體金標(biāo)記同樣包含梅毒螺旋體蛋白主要區(qū)段的標(biāo)記抗原。檢測(cè)時(shí)，如樣品內(nèi)含有梅毒螺旋體（TP）抗體時(shí)，樣品中的TP 抗體可與試紙條前段的“膠體金抗原”結(jié)合，形成免疫復(fù)合物。復(fù)合物由于層析作用沿膜帶移動(dòng)，并在包被了抗原的檢測(cè)區(qū)形成一條紅色線，判為陽(yáng)性；如樣品內(nèi)不含有TP 抗體時(shí)，檢測(cè)區(qū)不會(huì)形成紅色線，判為陰性。在各調(diào)查點(diǎn)，為了確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，已重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)要嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)程序操作，血清和血漿樣品3 日內(nèi)檢測(cè)的，可以置2 ～8℃冰箱保存，超過(guò)3 日不檢測(cè)的樣品應(yīng)低溫凍存。第二步，陽(yáng)性標(biāo)本再做非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)，選用快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）。該試劑在心磷脂、卵磷脂及膽固醇組成的抗原懸液中加入氯化膽堿，可免去血清的加熱滅活，加入乙二胺四乙酸（EDTA）增加抗原懸液的穩(wěn)定性，加入碳顆粒作為肉眼可見(jiàn)的指示物。人體感染梅毒螺旋體后，產(chǎn)生針對(duì)受損組織細(xì)胞釋放的類(lèi)脂物質(zhì)以及梅毒螺旋體自身的脂蛋白或心磷脂的抗體，此類(lèi)抗體包括IgG 和IgM 抗體（反應(yīng)素）。當(dāng)抗體與抗原混合時(shí)，經(jīng)搖動(dòng)、碰撞，抗原抗體結(jié)合而出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的碳粒凝集顆粒，無(wú)需顯微鏡下觀察。在實(shí)驗(yàn)室的所有操作嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)以及《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[2]進(jìn)行。RPR 定性陽(yáng)性的標(biāo)本都給予做半定量（倍比稀釋法），檢測(cè)反應(yīng)素的滴度，做法：（1）取7 支試管，編上號(hào)，各加入0.2mL 生理鹽水。（2）用移液槍吸取0.2mL 血清加入1 號(hào)試管內(nèi)，搖勻，在此管內(nèi)吸取0.2mL 稀釋血清加入2 號(hào)試管，搖勻，在此管內(nèi)吸取0.2mL 稀釋血清加入3 號(hào)試管，搖勻，在此管內(nèi)吸取0.2mL 稀釋血清加入4 號(hào)試管，搖勻，直至稀釋至7 號(hào)試管，這樣，1 號(hào)、2 號(hào)、3 號(hào)、4 號(hào)、5號(hào)、6 號(hào)、7 號(hào)試管內(nèi)血清所含相關(guān)物質(zhì)的濃度分別是原血清的1/2、1/4、1/8、1/16、1/32、1/64、1/128，也就是所說(shuō)的滴度分別是1 ∶2、1 ∶4、1 ∶8、1 ∶16、1 ∶32、1 ∶64、1 ∶128。（3）分 別 吸 取50 微 升陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照物均勻鋪加在紙卡的兩個(gè)圓圈內(nèi)。（4）吸取上述稀釋血清各50 微升均勻鋪加在7個(gè)紙卡上，涂圈直徑約1CM。（5）用專(zhuān)用滴管及針頭垂直分別滴加RPR 試劑1 滴（約17 微升）于上述紙卡中。（6）使用水平搖床，每分鐘100±2 轉(zhuǎn)，搖動(dòng)8min。（7）結(jié)果判斷 ：陽(yáng)性反應(yīng)（+++～++++），可見(jiàn)較大的紅色凝聚物；弱陽(yáng)性反應(yīng)（+～++），可見(jiàn)較小的紅色凝聚物；陰性反應(yīng)，即可見(jiàn)均勻的試劑抗原顆粒而無(wú)凝聚物。（8）報(bào)告結(jié)果：以呈現(xiàn)明顯凝集反應(yīng)（弱陽(yáng)性反應(yīng)）的最高稀釋度作為該血清的凝集效價(jià)，也就是通常所說(shuō)的滴度。如2 號(hào)試管陽(yáng)性，3 號(hào)試管陰性，則報(bào)告滴度為1 ∶4，如果陽(yáng)性反應(yīng)的滴度超過(guò)1 ∶128，則從7 號(hào)試管開(kāi)始進(jìn)一步倍比稀釋后再測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)3 年內(nèi)隱性梅毒的發(fā)病數(shù)在性別中的差異情況，采用Excel 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隱性梅毒患病例數(shù)以及性別的差異

累計(jì)2016 ～2018 年3 年匯總，共查出梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)和非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)均陽(yáng)性，同時(shí)符合隱性梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)者2995例，其 中 男1770 例，占59.10%（1770/2995），女1225 例，占40.90%（1225/2995）。男與女的發(fā)病數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.58，P ＜0.05）。

2.2 病例的數(shù)據(jù)來(lái)源

全市各鄉(xiāng)鎮(zhèn)2 級(jí)以上（含2 級(jí)）醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)2016 年1 月～2018 年12 月的隱性梅毒病例，上報(bào)至汕尾市慢性病防治站性病網(wǎng)絡(luò)報(bào)病系統(tǒng)，再由市級(jí)核實(shí)確認(rèn)后上報(bào)國(guó)家疾控網(wǎng)。

2.3 隱性梅毒病例的處理方案

在本次研究中經(jīng)確診的隱性梅毒患者，我站通知其近2 年的性伴侶到所在地的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，如性伴侶的梅毒血清學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性，則立即開(kāi)始抗梅毒治療，如為陰性，則在3 個(gè)月后再次復(fù)查。治療方法是芐星青霉素240 萬(wàn)U，分二側(cè)臀部肌內(nèi)注射，1 周1 次，共2 次。對(duì)青霉素類(lèi)過(guò)敏者則采用頭孢曲松鈉治療。從治療效果看，2016 年831 例隱性梅毒患者，其中186 例患者是夫妻關(guān)系，88 例是與患者有不潔性行為的性伴侶，經(jīng)驅(qū)梅治療，1 年后，隨訪檢測(cè)結(jié)果是，非梅毒抗體（反應(yīng)素）陰轉(zhuǎn)的有828 例，3 例依然陽(yáng)性（反應(yīng)素滴度1 ∶2），須繼續(xù)隨訪。2017、2018 年的患者治療情況，我站目前尚未得到下面各單位的匯總數(shù)據(jù)。另外，多數(shù)患者不愿意透露性伴侶的詳細(xì)信息，以致性病監(jiān)測(cè)無(wú)法全員覆蓋，存在漏檢漏治現(xiàn)象。在私人個(gè)體小診所就醫(yī)的梅毒患者，由于得不到有效治療，延誤病情，我站還得加大宣傳力度，讓更多人敢于公開(kāi)接受政府正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的服務(wù)。

3 討論

隱性梅毒不表現(xiàn)任何臨床癥狀、體征，不易被察覺(jué)，多數(shù)病例是在體檢或患其他疾病就醫(yī)時(shí)被查出的。隱性梅毒具有傳染性，且隱蔽性高，可通過(guò)性接觸、血液途徑、母嬰等方式傳播。3 年中，21 ～40歲的女性查出隱性梅毒326 例。育齡期女性具有較為活躍的性能力，性生活較頻繁，若不注意做足保護(hù)措施，極容易感染梅毒。懷孕后梅毒可以通過(guò)胎盤(pán)屏障傳播給胎兒。妊娠合并梅毒可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、發(fā)育遲緩等嚴(yán)重后果[3]。51 ～70 歲這個(gè)年齡段的隱性梅毒發(fā)病數(shù)共1785 例，其中男1204 例，女581 例?？磥?lái)，針對(duì)50 歲以上年齡組人群的相關(guān)宣傳教育不容忽視。在日常工作中，應(yīng)逐步拓寬高危人群外展服務(wù)范圍，使外展服務(wù)覆蓋更多的高危人群，以早發(fā)現(xiàn)更多的感染者[4]。

為了確保梅毒實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的可靠性，本站組織技術(shù)骨干奔赴全市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)并開(kāi)展質(zhì)量控制工作，力爭(zhēng)避免因?qū)嶒?yàn)誤差導(dǎo)致臨床診斷的現(xiàn)象出現(xiàn)。本次研究的梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)，采用梅毒螺旋體快速檢測(cè)法-膠體金法，陽(yáng)性反應(yīng)提示樣品中存在梅毒螺旋體抗體。人感染梅毒螺旋體后3 ～4 周左右，血清中產(chǎn)生針對(duì)梅毒螺旋體抗原的特異性抗體，以及針對(duì)受損組織細(xì)胞釋放的類(lèi)脂物質(zhì)和梅毒螺旋體自身的脂蛋白或心磷脂的抗體，亦稱(chēng)反應(yīng)素，這些抗體包括IgG 和IgM。本次研究中檢測(cè)反應(yīng)素的試驗(yàn)是非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)，采用快速血漿反應(yīng)環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR），既可用于做定性，亦可用于做半定量檢測(cè)反應(yīng)素的滴度。非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)，用于早期梅毒的篩查試驗(yàn)和梅毒療效觀察。對(duì)一期梅毒的敏感性為74%～87%，二期梅毒達(dá)100%，三期梅毒34%～94%，總體特異性為96%～99%，可見(jiàn)對(duì)于早期及晚期梅毒有一定的漏檢[5]。

隱性梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格依據(jù)《性傳播疾病臨床診斷與防治指南》指導(dǎo)的內(nèi)容[6]：有不安全性行為，多性伴或性伴感染史，或有輸血史。早期隱性梅毒病期在2 年內(nèi)，且在過(guò)去2 年內(nèi)，有符合一期如有其他疾病而使用了激素治療，激素對(duì)螺旋體繁殖可起暫時(shí)的抑制作用，故不表現(xiàn)梅毒早期癥狀。近年來(lái)，國(guó)家對(duì)基層社區(qū)的衛(wèi)生建設(shè)加大投入，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)政策途徑暢通，農(nóng)村的老百姓健康意識(shí)不斷提高，在當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)療機(jī)構(gòu)住院就醫(yī)的人數(shù)大幅度增加，患者住院后，住院患者必做輸血前8 項(xiàng)檢查項(xiàng)目，即乙肝兩對(duì)半（乙肝5 項(xiàng)）、HIV 抗體、丙型肝炎病毒抗體、梅毒血清學(xué)反應(yīng)，這樣的篩查策略使得隱性梅毒病例的發(fā)現(xiàn)概率大大提高。

數(shù)年來(lái)，為了避免誤診誤治，本站開(kāi)辦多次關(guān)于性病診治的培訓(xùn)班。之前有許多基層衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)未徹底理解梅毒螺旋體抗體（特異性抗體）和反應(yīng)素（非特異性抗體）的臨床意義，僅憑單一的陽(yáng)性反應(yīng)則診斷為梅毒。因此，應(yīng)該注意3 個(gè)問(wèn)題，其一是人感染梅毒螺旋體后，即使治愈，也可以在患者的血液中檢測(cè)到梅毒螺旋體抗體，而且可終身存在，屬既往感染，不應(yīng)該視為現(xiàn)癥梅毒患者；其二是血清固定現(xiàn)象，即梅毒患者經(jīng)治愈后，其血液中的非梅毒螺旋體抗體（反應(yīng)素）持續(xù)呈陽(yáng)性反應(yīng)，但滴度較低（≤8）；其三是反應(yīng)素存在生物學(xué)假陽(yáng)性反應(yīng)，即陽(yáng)性反應(yīng)并非感染了梅毒螺旋體。妊娠、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、麻風(fēng)、肺結(jié)核、病毒性肝炎等也可以導(dǎo)致RPR 呈假陽(yáng)性[10]。陽(yáng)性結(jié)果必須進(jìn)行梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)予以確證，確證試驗(yàn)可用梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)。TPPA 被美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心定為梅毒確證方法[11]。對(duì)于50 歲以上的老年人檢測(cè)可能會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性，原因可能是因?yàn)槔夏耆嗣庖吖δ軠p退，產(chǎn)生一些干擾反應(yīng)的異常蛋白質(zhì)或體內(nèi)存在交叉反應(yīng)抗體[12]。因此，對(duì)于中老年患者的梅毒血清學(xué)診斷，應(yīng)在明確病史、實(shí)驗(yàn)室診斷相結(jié)合的同時(shí)，結(jié)合臨床癥狀慎重確定[13]。

隱性梅毒的無(wú)癥狀期，是治療的最佳時(shí)機(jī)，治愈后對(duì)人體造成的損害很小。如治療不及時(shí)，病情可進(jìn)一步發(fā)展，甚至發(fā)展為二期梅毒或三期梅毒，造成人體器官損害。本次研究中，對(duì)隱性梅毒患者都給予藥物驅(qū)梅治療，按常規(guī)足量足療程方案，首選藥物是青霉素類(lèi)，個(gè)別對(duì)青霉素過(guò)敏者選用頭孢曲松鈉，從治療效果看，2016 年831 例隱性梅毒患者經(jīng)驅(qū)梅治療，1 年后，隨訪檢測(cè)結(jié)果是，非梅毒抗體（反應(yīng)素）陰轉(zhuǎn)的有828 例，3 例依然陽(yáng)性（反應(yīng)素滴度1 ∶2），須繼續(xù)隨訪。晚期潛伏梅毒不要求血清陰轉(zhuǎn)，但要預(yù)防復(fù)發(fā)，防止病情進(jìn)展和發(fā)生晚期梅毒。近年來(lái)有研究表明，梅毒螺旋體作為抗原本身的變異以及機(jī)體體液免疫的紊亂等均可導(dǎo)致螺旋體清除不徹底，引起感染的持續(xù)慢性化，從而出現(xiàn)血清固定的發(fā)生。梅毒血清固定患者體內(nèi)螺旋體是否能夠繼續(xù)致病，是否仍然具有傳染性以及是否能導(dǎo)致胎傳梅毒，目前尚不太清楚。

由于梅毒早期的臨床表現(xiàn)并不典型，加之有些患者對(duì)病史的陳述缺乏真實(shí)性，故血清學(xué)檢測(cè)仍是梅毒診斷的主要手段[14]。尤其在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，尚未治愈的梅毒患者往往在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就醫(yī)其他疾病時(shí)通過(guò)血液篩查而被發(fā)現(xiàn)。需要注意的是，同一患者在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就醫(yī)時(shí)，其梅毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果被重復(fù)診斷為梅毒并上報(bào)疾控網(wǎng)，這樣就屬于重診重報(bào)了。針對(duì)此類(lèi)情況，問(wèn)診時(shí)應(yīng)該重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)向患者問(wèn)明之前是否曾經(jīng)得到明確診斷與治療，實(shí)行首診負(fù)責(zé)制。根據(jù)國(guó)家梅毒流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)梅毒發(fā)病人數(shù)居全國(guó)甲乙類(lèi)法定報(bào)告?zhèn)魅静》N的第3 位[15]，防控工作任重道遠(yuǎn)，需要社會(huì)各界的高度重視，力爭(zhēng)遏制梅毒從高危人群向普通人群蔓延的趨勢(shì)。