雌激素對破骨細(xì)胞作用機(jī)制研究進(jìn)展

孫曉雷，趙志虎，馬信龍

雌激素對破骨細(xì)胞作用機(jī)制研究進(jìn)展

孫曉雷，趙志虎，馬信龍△

摘要：雌激素參與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展過程，其主要通過抑制破骨細(xì)胞的活性進(jìn)而發(fā)揮抗骨吸收作用，但是其對破骨細(xì)胞的具體作用機(jī)制尚未完全闡明。本文主要綜述了雌激素對破骨細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)、破骨細(xì)胞凋亡機(jī)制以及破骨前體細(xì)胞分化三方面的影響，進(jìn)而全面闡述雌激素對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：雌激素類；破骨細(xì)胞；骨質(zhì)疏松癥；綜述

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是臨床上的常見病、多發(fā)病，其主要特征是骨量減少和骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化，這種全身代謝性骨病在細(xì)胞水平受到破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)，尤其是破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)，兩者的平衡是維持骨量的關(guān)鍵［1-2］。OP分為Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥）和Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥（老年性骨質(zhì)疏松癥）。對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，雌激素水平降低是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要發(fā)病因素。而通常認(rèn)為雌激素替代療法在抗OP中的作用，主要是抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，進(jìn)而增加骨密度，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展［3］。但有研究報(bào)道服用雌激素治療骨質(zhì)疏松可以增加罹患中風(fēng)、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。雌激素對成骨細(xì)胞的作用機(jī)制研究已日趨成熟，但對破骨細(xì)胞的作用還不十分清楚。因此，進(jìn)一步研究雌激素對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制，為今后的新藥物研究開發(fā)打下基礎(chǔ)，研發(fā)出針對破骨細(xì)胞的特異性藥物，避免雌激素治療骨質(zhì)疏松所引發(fā)的不良反應(yīng)有重要意義。現(xiàn)將雌激素對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制研究綜述如下。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81401792，81501061）；天津市留學(xué)回國人員擇優(yōu)資助項(xiàng)目（2015013）

作者單位：天津市天津醫(yī)院（郵編300211）

作者簡介：孫曉雷（1981），男，博士在讀，主要從事骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)與臨床研究

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通訊作者E-mail：maxinlong8686@sina.com

1　雌激素對破骨細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的影響

在破骨細(xì)胞的遷移、黏附、波狀緣及封鎖帶的形成等過程中，破骨細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)都發(fā)揮著重要的作用［6］。孟增東等［7］通過運(yùn)用細(xì)胞骨架F-actin抗體對破骨細(xì)胞染色，觀察17β-雌二醇對破骨細(xì)胞骨架的影響，結(jié)果顯示雌激素對破骨細(xì)胞的作用可能是通過影響破骨細(xì)胞的基質(zhì)骨架，使其活性降低。其可能機(jī)制是雌激素增加破骨細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的濃度［8-9］，Ca2+濃度升高可使破骨細(xì)胞上的凝膠溶素聚合，進(jìn)而微絲斷裂，細(xì)胞骨架重新組合；再者Ca2+濃度升高會伴隨偽足的收縮，使破骨細(xì)胞從基質(zhì)表面脫落［10］，進(jìn)而減弱破骨細(xì)胞的溶骨功能，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。Chen等［11］在對電閘門控制的Ca2+通道研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，雌激素通過與雌激素膜性受體結(jié)合調(diào)節(jié)TRPV5通道，進(jìn)而調(diào)節(jié)Ca2+流量，在雌激素缺乏時(shí)TRPV5的表達(dá)下調(diào)。另外，關(guān)于整合素參與破骨細(xì)胞機(jī)制的研究也有新的進(jìn)展。整合素發(fā)揮作用需要Ca2+參與，雌激素作用于破骨細(xì)胞時(shí)，其中的整合素3抑制破骨細(xì)胞的形成，而整合素5促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成［12］。但其具體的信號通路和分子水平的機(jī)制仍未闡述清楚。雌激素對破骨細(xì)胞皺褶緣同樣有影響。Gruber等［13］研究顯示，小鼠服用雌激素治療8周后，86%的骨髓腔被骨填充，但破骨細(xì)胞無法封閉骨表面和形成皺褶緣。

2　雌激素對破骨細(xì)胞的形成及活性的影響

早在1997年Kimble［14］和Cosman等［15］便發(fā)現(xiàn)了雌激素可以抑制造血因子，如粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）以及白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-6，雌激素可通過抑制這些因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的形成。隨著研究的深入，有學(xué)者認(rèn)為雌激素是通過抑制IL-6的生成，主要是抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6，同時(shí)綜合性調(diào)節(jié)核因子（NF）-κB受體激活蛋白配體（RANKL）、M-CSF等細(xì)胞因子的平衡來抑制破骨細(xì)胞的形成［16］。除此之外，雌激素的主要靶細(xì)胞是破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，在前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化的過程中影響破骨細(xì)胞的形成，并不是主要抑制成熟的破骨細(xì)胞［17］。但也有研究表明雌激素通過作用于雌激素受體，可以在不影響破骨細(xì)胞前體增殖和分化的情況下調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)［18］，說明雌激素有可能通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的周期和活性來調(diào)節(jié)其活性［19］。關(guān)于雌激素對破骨細(xì)胞形成的機(jī)制仍存在爭議。Imai等［18］發(fā)現(xiàn)雌激素對破骨細(xì)胞的作用主要是抑制骨吸收的活性和活力過程，而不是分化過程。Chen等［20］從臍帶血提取出破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞，通過共培養(yǎng)來研究雌激素對破骨細(xì)胞活性的影響，結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞標(biāo)記的CD11b和CD14表達(dá)下調(diào)，玻連蛋白受體在單核細(xì)胞和成骨細(xì)胞共培養(yǎng)28 d時(shí)上調(diào)，認(rèn)為雌激素不僅抑制破骨細(xì)胞形成，而且能抑制破骨細(xì)胞的活性。Sorensen等［17-21］研究證明雌激素對破骨細(xì)胞的作用主要是減少破骨細(xì)胞的形成及抑制破骨細(xì)胞的黏附，而不是抑制成熟破骨細(xì)胞的活性。隨著共培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，在破骨與成骨細(xì)胞直接接觸研究中，雌激素缺乏時(shí)通過調(diào)節(jié)EphrinB2發(fā)揮正效應(yīng)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，給予EphB4-Fc片段后，能明顯改善雌激素缺乏導(dǎo)致的破骨細(xì)胞增強(qiáng)的破骨效應(yīng)［22-24］。還有報(bào)道證明c-fos能夠與EphrinB2/EphB4形成負(fù)反饋［25］。筆者認(rèn)為雌激素對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，其在抑制破骨細(xì)胞分化的同時(shí)也抑制破骨細(xì)胞的吸收，但是其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，這將是今后研究的方向之一。

3　雌激素對破骨細(xì)胞凋亡的影響

3.1雌激素對破骨細(xì)胞的直接作用雌激素通過直接抑制破骨前體細(xì)胞對RANKL的反應(yīng)性，進(jìn)而降低其下游的JNK活化通路促使其凋亡。Martin-Millan等［26］研究破骨細(xì)胞的雌激素受體主要作用于松質(zhì)骨，而不是皮質(zhì)骨。其主要作用是通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）3，進(jìn)而清除成骨細(xì)胞的Fasl來誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡［27］。Crusodé等［28］通過電鏡觀察雌激素治療14 d的動(dòng)物細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)雌激素可通過雌激素受體β（ER-β）直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。

3.2雌激素對破骨細(xì)胞的間接作用Chen等［29］研究發(fā)現(xiàn)雌激素引起破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的凋亡呈時(shí)間和濃度依賴性。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對破骨細(xì)胞的凋亡是通過與成骨細(xì)胞的雌激素受體α結(jié)合，進(jìn)而引起成骨細(xì)胞的骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）降低，減少集落刺激因子-1（colony stimulating factor，CSF-1）的生成來促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡。Narayana等［30］通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)同時(shí)證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β是骨形成和骨吸收之間的重要調(diào)節(jié)因子，TGF-β可以維持成骨細(xì)胞存活并增加骨量，對破骨細(xì)胞的作用主要是抑制其骨吸收作用。最新研究顯示，TGF-β與破骨細(xì)胞上TGF-β受體結(jié)合來介導(dǎo)Wnt1的分泌，從而調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收［31］。以往研究認(rèn)為雌激素對破骨細(xì)胞的凋亡作用主要是依靠成骨細(xì)胞及其微環(huán)境中分泌的因子進(jìn)行調(diào)節(jié)的，這些因子包括OPG、RANKL和CSF-1，這些因子是破骨細(xì)胞分化成熟的中心，參與調(diào)節(jié)分化的速度。Evans等［32］采用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)某些因子通過誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生高于正常50～70倍的NO，可以促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的靶向治療時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）在雌激素缺乏后募集破骨細(xì)胞，使破骨細(xì)胞骨吸收能力增強(qiáng)［33］，這提示HIF信號通路在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中發(fā)揮重要作用。

關(guān)于雌激素促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡有3種不同的參與途徑：一是直接作用于破骨細(xì)胞自身引發(fā)其凋亡。Garcia等［27］研究發(fā)現(xiàn)雌激素是通過上調(diào)MMP3基因的表達(dá)以及裂解和溶解成骨細(xì)胞表達(dá)的Fasl配體進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。二是通過成骨細(xì)胞間接介導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。Krum等［34］發(fā)現(xiàn)雌激素通過調(diào)控成骨細(xì)胞表達(dá)Fasl，介導(dǎo)破骨細(xì)胞自身凋亡。三是最近有研究認(rèn)為雌激素調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)Fasl，進(jìn)而介導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡［35-36］。Kovacic等［37］研究認(rèn)為骨量受骨細(xì)胞分化、活性和其凋亡共同控制，主要是由凋亡控制，通過Fasl信號可以調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。切除卵巢后的小鼠，F(xiàn)asl在成骨細(xì)胞表達(dá)增加，在破骨細(xì)胞表達(dá)減少，切除卵巢的小鼠如果同時(shí)敲除Fasl受體，其骨量不會減少，雌激素可以通過上調(diào)破骨細(xì)胞Fasl受體促進(jìn)其凋亡［38］。關(guān)于雌激素對Fasl的調(diào)控機(jī)制可能是，雌激素與骨功能細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合后，雌激素受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生二聚體化，二聚體化的分子進(jìn)核，與Fasl基因上的雌激素原件（estrogen response element，ERE）結(jié)合后調(diào)節(jié)Fasl的表達(dá)［39］。

4　雌激素對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的影響

一般認(rèn)為破骨細(xì)胞是骨髓造血干細(xì)胞在多種細(xì)胞因子調(diào)控下分化為多核巨細(xì)胞的，而雌激素缺乏與前體破骨細(xì)胞的增加緊密相關(guān)。骨髓微環(huán)境中B220+細(xì)胞的增加在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中發(fā)揮重要的作用，在PGE2的參與下細(xì)胞表面將會表達(dá)RANKL，進(jìn)而加速破骨細(xì)胞的形成［40］。研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以抑制破骨細(xì)胞前體系（FLG-29.1）的凋亡［41］。雌激素水平的變化主要影響B(tài)淋巴細(xì)胞來源的破骨細(xì)胞。Sato等［42］證實(shí)雌激素能夠抑制B220+細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。Katavi?等［43］研究發(fā)現(xiàn)對于切除卵巢的雌性小鼠，其骨髓細(xì)胞培養(yǎng)液中CD45R+（B220+）的骨髓細(xì)胞中的破骨樣細(xì)胞增加。Robinson等［44］在研究來自外周血的CD-14前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞時(shí)，額外添加雌激素，當(dāng)雌激素作用消失18 h后，其破骨細(xì)胞分化仍受到抑制，但對其凋亡影響不大，并沒有因雌激素或RANKL的存在而刺激其凋亡；該研究同時(shí)也證實(shí)不管刺激存在與否，RANKL可以強(qiáng)有力地下調(diào)雌激素受體，最終證實(shí)雌激素發(fā)揮作用是通過雌激素受體與BCAR1、TRAF6和RANKL調(diào)控的交互作用共同完成信號傳導(dǎo)的。Kim等［45］通過篩選RAW264.7在分化中的基因差異，發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞刺激的跨膜蛋白（OC-STAMP）作為RANKL誘導(dǎo)的蛋白可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化。在高濃度的雌激素治療時(shí)，OC-STAMP的表達(dá)下降，提示雌激素與OC-STAMP的潛在關(guān)系，如在轉(zhuǎn)錄水平敲除OC-STAMP的基因，將會抑制破骨細(xì)胞的形成。很多基因諸如c-Jun、RANK和c-FMS的受體下降，表明雌激素在參與破骨細(xì)胞分化時(shí)需要OCSTAMP共同參與。

綜上所述，雌激素對骨骼系統(tǒng)的影響，尤其是破骨細(xì)胞的影響十分復(fù)雜，以往認(rèn)為雌激素主要作用于成骨細(xì)胞或其他細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞分泌的因子來間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活性、分化和凋亡。隨著雌激素受體及其亞型在破骨細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、分子生物學(xué)、細(xì)胞化學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，在分子水平上雌激素對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制越來越清楚。因此尋找雌激素對骨骼系統(tǒng)存在的特異靶點(diǎn)，在應(yīng)用雌激素治療骨質(zhì)疏松的領(lǐng)域，有著寬闊的研究前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（2016-02-22收稿2016-04-26修回）

（本文編輯李鵬）

中圖分類號：R681.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20160070

Recent progress in the mechanism of estrogen on osteoclasts

SUN Xiaolei,ZHAO Zhihu,MA Xinlong△
Tianjin Hospital,Tianjin 300211,China
△Corresponding AuthorE-mail:maxinlong8686@sina.com

Abstract：Estrogen is involved in the process of postmenopausal osteoporosis,and the main functional cells are osteoclasts.However,the mechanism of estrogen on the osteoclasts is not yet fully understood.Here we demonstrate the effects of estrogen on osteoclasts in three aspects:morphology and structure,apoptosis of osteoclasts and differentiation of preosteoclasts,which give an overall explanation for effects of estrogen on osteoclasts.

Key words：estrogens;osteoclasts;osteporosis;osteoporosis;review