• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代中國(guó)脊髓性肌萎縮癥診治發(fā)展之路

    2023-01-05 19:22:40毛姍姍
    臨床兒科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:精準(zhǔn)基因藥物

    毛姍姍

    浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(浙江杭州 310052)

    脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病,5qSMA為最常見(jiàn)類(lèi)型,因位于染色體5q的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(survival motor neuron,SMN)1缺失/變異導(dǎo)致SMN 蛋白缺乏致病[1],歐美國(guó)家新生兒發(fā)病率為1/10000,中國(guó)人群變異攜帶率約1/42[2-3]。根據(jù)起病年齡和最大運(yùn)動(dòng)里程碑,臨床分為0型(常于出生1月內(nèi)死亡)、1型、2型、3型和4型,其中前四型在兒童期起病,但無(wú)論哪一型,患者均表現(xiàn)為進(jìn)行性肌萎縮與肌無(wú)力,并常伴有呼吸、消化、營(yíng)養(yǎng)、骨骼等多系統(tǒng)器官損害[4],生存質(zhì)量極低,自然病程下1型患者更常因呼吸并發(fā)癥于2歲內(nèi)死亡[5-6]。作為一種嚴(yán)重的致殘、致死性疾病,SMA于 2018年被納入國(guó)家《第一批罕見(jiàn)病目錄》。

    欣喜的是,在經(jīng)歷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)到如今正式進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代,以SMA為代表的諸多罕見(jiàn)病治療正發(fā)生著日新月異的變化,不再無(wú)藥可治。受益于國(guó)家政策、醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)、社會(huì)公眾等對(duì)罕見(jiàn)病群體的高度關(guān)注,近兩年中國(guó)SMA診治更是經(jīng)歷了一個(gè)又一個(gè)具有歷史意義的重要里程碑。藥物治療時(shí)代,SMA疾病診治與管理朝著專(zhuān)業(yè)化和規(guī)范化穩(wěn)步、快速發(fā)展。

    1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展給SMA的藥物治療帶來(lái)前所未有的進(jìn)展

    關(guān)于SMA 藥物治療學(xué)的發(fā)展,可追溯至 1995年SMA 致病基因的發(fā)現(xiàn)與定位,法國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道SMA 致病基因是位于染色體5 q 13 上的SMN 1,致病機(jī)制為SMN 1基因發(fā)生了致病性突變(包括純合缺失或復(fù)合雜合突變)導(dǎo)致體內(nèi)SMN 蛋白的水平不足[1,7]。同源基因SMN2是主要異常剪接發(fā)生基因,與SMN1僅存在5個(gè)堿基差異,但其轉(zhuǎn)錄mRNA 中近90%的轉(zhuǎn)錄本缺少外顯子7,所翻譯的SMN蛋白為非全長(zhǎng)不穩(wěn)定蛋白,無(wú)法發(fā)揮正常生理功能而導(dǎo)致發(fā)病[1]。2000年,中國(guó)臺(tái)灣成功建立首個(gè)SMA 轉(zhuǎn)基因小鼠模型,為針對(duì)SMA 致病原因的治療藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。2016 年全球首個(gè)5 q SMA治療藥物諾西那生鈉注射液獲得美國(guó)食品藥物管理局(FDA)上市批準(zhǔn),標(biāo)志著SMA 正式進(jìn)入了疾病修正治療(disease modifying therapy,DMT)時(shí)代。在這之后的5 年間,針對(duì)SMN的靶向治療藥物不斷獲得突破,先后有針對(duì)SMN 2剪接修正以及SMN 1基因替代藥物問(wèn)世,以及其他非SMN靶向藥物研發(fā),藥物治療學(xué)時(shí)代SMA的治療機(jī)遇不斷涌現(xiàn)。

    截至目前,全球已有3種DMT藥物獲批用于臨床,均為SMN靶向藥物[8-9]。

    1.1 諾西那生

    諾西那生是一種反義寡核苷酸類(lèi)藥物(ASO),通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥,主要作用靶點(diǎn)為SMN2基因premRNA內(nèi)含子7中的ISS-N1位點(diǎn),諾西那生通過(guò)與該位點(diǎn)靶向特異性結(jié)合促進(jìn)SMN 2基因mRNA 轉(zhuǎn)錄本外顯子7 的保留,從而提高全長(zhǎng)功能性SMN蛋白生成以治療5 q SMA。數(shù)項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究(ENDEAR、CHERISH、NURTURE)證實(shí)諾西那生治療可以顯著提高SMA 1 型患者的無(wú)事件生存與總生存時(shí)間,長(zhǎng)期治療可以實(shí)現(xiàn)部分1 型患者達(dá)到自然病史中無(wú)法達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)能力,同時(shí)可以改善或穩(wěn)定所有臨床分型以及廣泛年齡段SMA 患者的運(yùn)動(dòng)、呼吸等重要功能,而癥狀前治療更可以使可能發(fā)展為1 型或2 型的SMA 患兒幾乎達(dá)到與正常兒童相似的運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平[10-11],改變SMA 的疾病自然進(jìn)程。迄今為止國(guó)外關(guān)于諾西那生治療SMA的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)不斷增多,在一定程度上補(bǔ)充反映了關(guān)鍵臨床研究的治療獲益,同時(shí)也在積累與回答臨床實(shí)踐遇到的各種問(wèn)題,以指導(dǎo)更佳的臨床應(yīng)用。2019 年2月,諾西那生鈉注射液在國(guó)內(nèi)獲批,開(kāi)啟國(guó)內(nèi) SMA精準(zhǔn)治療的新紀(jì)元,截至2021 年11月,全國(guó)共有300 余例患者接受治療,臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)正在不斷積累中。DMT 藥物在國(guó)內(nèi)的上市促成了中國(guó)SMA 發(fā)展之路上另一重要里程碑,即2019年4 月中國(guó) SMA 診治中心聯(lián)盟成立,來(lái)自15 個(gè)省份的25家醫(yī)院成為第一批成員單位。截止2021年,聯(lián)盟成員單位共計(jì)63 家,覆蓋全國(guó)25 省份。通過(guò)聯(lián)盟平臺(tái)搭建全國(guó)SMA 診療協(xié)作網(wǎng),國(guó)內(nèi)已建立多家高水平的SMA 診治中心,為全國(guó)SMA 患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。2021 年12 月,諾西那生鈉注射液正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄,使該藥的可及性大大提高。

    1.2 利司撲蘭

    利司撲蘭是一種口服小分子SMN 2mRNA 剪接修飾劑,2020 年 8 月獲美國(guó)FDA 上市批準(zhǔn),用于治療2 個(gè)月及以上SMA 患者。利司撲蘭主要作用于SMN 2前體mRNA 外顯子7 以及內(nèi)含子7 中的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)SMN 2基因包含外顯子7 的全長(zhǎng)mRNA 表達(dá),從而增加全長(zhǎng)功能性SMN 蛋白生成。進(jìn)行中的FISH系列臨床研究(RAINBOWFISH、FIREFISH、SUNFISH、JEWELFISH)顯示,利司撲蘭可顯著提高1型SMA患者的生存率,改善或穩(wěn)定1、2、3 型SMA患者運(yùn)動(dòng)功能[12-13],提升生活質(zhì)量。2021 年6 月,利司撲蘭口服溶液用散在中國(guó)獲批上市,截止12月,全國(guó)約90例患者正在接受該藥治療,臨床療效觀察有待持續(xù)積累。

    1.3 Zolgensma

    Zolgensma是一種SMN1靶向基因替代療法,通過(guò)靜脈注射自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒9(scAAV9)將功能性SMN拷貝導(dǎo)入患者細(xì)胞以替代缺失或缺陷SMN1基因,從而增加正常SMN 蛋白生成[1,14],該藥已于2019年5月后陸續(xù)在美國(guó)、日本、歐盟等多處獲批上市,但中國(guó)尚未獲批。相關(guān)主要臨床研究顯示,與自然病史組對(duì)比,Zolgensma 治療可以有效改善SMA患者生存率與相關(guān)機(jī)體功能[15]。目前該藥在美國(guó)的適應(yīng)癥為2 歲以?xún)?nèi)SMA 患者,全球范圍內(nèi)針對(duì)2 歲以上SMA患者的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。

    2 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合管理是SMA藥物治療的基石

    DMT藥物的問(wèn)世給SMA 的精準(zhǔn)治療帶來(lái)突破性進(jìn)展,大量臨床研究與真實(shí)世界報(bào)告顯示,藥物治療可使患者獲得不同程度運(yùn)動(dòng)功能與呼吸功能獲益。然而,有藥可治的今天,SMA始終需要以患者為中心的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinary team,MDT)綜合管理[16]。

    眾所周知,SMA 是一種由SMN 蛋白水平異常降低引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,患者的起病年齡、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后各不相同,臨床特點(diǎn)具有高度異質(zhì)性。除肌肉無(wú)力與萎縮進(jìn)行性加重外,在一系列動(dòng)物模型和SMA 患者中,還可觀察到心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多組織臟器病理性或功能性改變[4]。正因SMA 患者的臨床癥狀與病情進(jìn)展各有不同,臨床診療和疾病管理方式也會(huì)有所差異。此外,SMA 患者往往合并其他組織臟器的功能障礙,治療過(guò)程中需要涉及不同專(zhuān)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì),如何更好地踐行多學(xué)科綜合管理就顯得尤為重要。

    事實(shí)上,在疾病被首次描述之后的近百年時(shí)間,由于缺乏有效的藥物以及干預(yù)的手段,臨床上SMA一直以姑息治療或癥狀控制為主。2007年國(guó)際首個(gè)SMA標(biāo)準(zhǔn)化管理專(zhuān)家共識(shí)發(fā)布,強(qiáng)調(diào)MDT是SMA治療核心,因疾病的復(fù)雜性、漸進(jìn)性及涉及多器官組織的功能衰退,臨床上需要包括神經(jīng)內(nèi)科、骨科、呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科、臨床營(yíng)養(yǎng)科、重癥醫(yī)學(xué)科、康復(fù)科等多專(zhuān)業(yè)醫(yī)師共同參與SMA 疾病管理[17]。該共識(shí)于2018年更新后再次發(fā)布,新增更多臨床相關(guān)專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì),如遺傳學(xué)、心理干預(yù)、整形外科、作業(yè)治療等,其核心依然是強(qiáng)調(diào)以神經(jīng)內(nèi)科為主導(dǎo)的MDT,貫穿疾病診斷、治療與全程管理[16]。神經(jīng)內(nèi)科發(fā)起并組建MDT,主導(dǎo)溝通、交流以及協(xié)調(diào)MDT,明確疾病診斷后與患者家庭充分溝通,使其了解疾病過(guò)程、分型、預(yù)后及治療方案,并對(duì)患者進(jìn)行多器官系統(tǒng)評(píng)估,制定相應(yīng)的個(gè)體化治療措施。給予多學(xué)科綜合管理同時(shí),神經(jīng)內(nèi)科更應(yīng)向家長(zhǎng)充分提供藥物治療相關(guān)信息,并給予精準(zhǔn)的遺傳學(xué)咨詢(xún)與指導(dǎo)。

    2019年發(fā)表的脊髓性肌萎縮癥多學(xué)科管理專(zhuān)家共識(shí),對(duì)SMA的標(biāo)準(zhǔn)化治療和個(gè)體化管理有了新的定義,全文以MDT 為出發(fā)點(diǎn)對(duì)SMA 疾病診治與管理進(jìn)行了深入探討,強(qiáng)調(diào)了全面開(kāi)展MDT 在SMA臨床實(shí)踐中的應(yīng)用和價(jià)值[18]。MDT 是SMA 臨床管理的關(guān)鍵因素,更是SMA藥物治療的基石。基于疾病的個(gè)體異質(zhì)性,MDT 可根據(jù)多學(xué)科評(píng)估結(jié)果為SMA患者提供個(gè)性化治療和管理方案,監(jiān)測(cè)多系統(tǒng)進(jìn)展,改善多系統(tǒng)損害,持續(xù)給予前瞻性臨床策略,全方位提高SMA 的診療質(zhì)量。2019 年中國(guó)SMA 診治中心聯(lián)盟成立也帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)多家診治中心成立專(zhuān)業(yè)化MDT團(tuán)隊(duì),并開(kāi)展多學(xué)科聯(lián)合門(mén)診,為患者提供一站式、多層次、個(gè)體化的多學(xué)科綜合管理。因此,無(wú)論患者是否接受藥物治療,MDT 對(duì)改善SMA 患者結(jié)局非常重要。當(dāng)藥物尚不可及的時(shí)候,MDT可為藥物治療提供基礎(chǔ)支持,維持身體狀況,為將來(lái)用藥奠定基礎(chǔ);當(dāng)有藥可醫(yī)后,MDT更可協(xié)助藥物治療實(shí)現(xiàn)最佳療效。通過(guò)多學(xué)科合作、融合和不斷自我提升,SMA 的MDT 團(tuán)隊(duì)建設(shè)也將豐富各個(gè)醫(yī)療角色的跨學(xué)科協(xié)作經(jīng)驗(yàn)和知識(shí),提高SMA疾病診治水平。

    3 全生命周期疾病需實(shí)現(xiàn)SMA的全病程管理

    在疾病發(fā)現(xiàn)的歷史上,SMA曾被多位專(zhuān)家認(rèn)定為不同疾病各自命名。1891 年,奧地利神經(jīng)病學(xué)家Guido Werdnig 首次從臨床角度描述了兩個(gè)嬰兒兄弟的SMA,從1893 年到1900 年,德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Johan Hoffmann描述了另外7例SMA病例,最終臨床命名SMA 1型,即Werdnig-Hoffmann病[19]。1956年,SMA 的一種臨床較輕表型(患者具有保持站立和行走的能力,并且具有更長(zhǎng)存活期)被Wohlfart、Fez和Eliasson正式描述,然后Kugelberg和Welander進(jìn)行了更詳細(xì)地描述,由此產(chǎn)生了SMA 3 型,命名為Kugelberg-Welander病[19]。1964年,英國(guó)神經(jīng)學(xué)病家Victor Dubowitz描述了12例SMA患者,這些患者幾乎沒(méi)有急劇進(jìn)展,在嬰兒期就開(kāi)始發(fā)?。?1 例患者在18月齡之前),并存活到童年和青春期。后來(lái)證實(shí),此為SMA 2型,也稱(chēng)為Dubowitz病[19]。經(jīng)過(guò)不斷的臨床實(shí)踐與科學(xué)研究,最終,這三種疾病被證實(shí)為同一種疾病表現(xiàn)的不同臨床分型[1,8,19]。SMA 可以在宮內(nèi)發(fā)病,也可以在嬰兒期和兒童期起病,甚至還有成人期起病的4 型,但無(wú)論哪一型,一旦確診,疾病將伴隨終生。因此,SMA 是一種全生命周期疾病,全生命周期疾病必定需要實(shí)現(xiàn)疾病的全病程管理,建立從早期識(shí)別、精準(zhǔn)診治到長(zhǎng)程管理的全病程診療生態(tài)環(huán)境,以真正提升SMA患者與家庭的生活質(zhì)量。

    首先,SMA的早期識(shí)別需依賴(lài)于對(duì)SMA一系列獨(dú)特體征和癥狀的快速識(shí)別,如松軟兒、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩且智力正常等征象,遺憾的是,國(guó)內(nèi)外SMA 診斷延遲現(xiàn)象均十分普遍,患者確診往往需要輾轉(zhuǎn)數(shù)月甚至數(shù)年,經(jīng)歷至少3名專(zhuān)科醫(yī)師的轉(zhuǎn)診[20-21]。因此,藥物治療時(shí)代更應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)基層兒科醫(yī)師早期識(shí)別該疾病。其次,疑似SMA患者應(yīng)參照脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專(zhuān)家共識(shí)[22],盡快給予規(guī)范精準(zhǔn)的遺傳學(xué)檢測(cè)以縮短診斷時(shí)間窗。在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上,盡早給予DMT是改變SMA患者疾病進(jìn)程的關(guān)鍵所在;與此同時(shí),高質(zhì)量的MDT需全程參與。最后,患者主動(dòng)積極參與的良好依從性將為SMA 全病程管理的實(shí)現(xiàn)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),多學(xué)科團(tuán)隊(duì)針對(duì)該群體進(jìn)行全程關(guān)懷就顯得尤為重要。SMA不止是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題,更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題,實(shí)現(xiàn)SMA的早診斷、可治療、有關(guān)懷與能負(fù)擔(dān)同樣也是實(shí)現(xiàn)《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》目標(biāo)所需。2022 年1 月1 日,隨著諾西那生鈉注射液國(guó)家醫(yī)保政策正式落地,中國(guó)SMA診療正式宣布進(jìn)入醫(yī)保時(shí)代。

    4 藥物治療時(shí)代SMA診治展望與挑戰(zhàn)

    經(jīng)過(guò)100 多年的不斷探索研究,SMA 的臨床管理獲得了突破性進(jìn)展,從疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí),多學(xué)科管理觀念的確立到當(dāng)下藥物治療時(shí)代來(lái)臨,SMA疾病研究的百年軌跡充分顯示了臨床醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及治療學(xué)的完美銜接與相互促進(jìn),成為當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典型案例。當(dāng)然,SMA 診治相關(guān)研究目前只是取得了階段性成果,隨著藥物使用日趨普及,以及疾病新臨床表型的不斷發(fā)現(xiàn),SMA研究領(lǐng)域存在未來(lái)展望,但也存在許多挑戰(zhàn)。

    ①針對(duì)基因型與表型的不一致,在疾病發(fā)病發(fā)展機(jī)制方面,仍需進(jìn)一步闡明SMA發(fā)病的細(xì)胞學(xué)及相關(guān)分子機(jī)制,除SMN基因以外,尚有哪些重要的調(diào)控基因與分子對(duì)疾病產(chǎn)生重要作用,各基因及分子間的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)關(guān)系如何。②關(guān)于SMN蛋白的深入研究,包括蛋白的確切功能,臨床可用檢測(cè)方法,不同器官組織對(duì)SMN蛋白的依賴(lài)性如何。③在生物標(biāo)志物探索方面,除SMN2拷貝數(shù)、電生理指標(biāo)、腦脊液磷酸化神經(jīng)絲蛋白、影像學(xué)指標(biāo)等外,臨床仍需開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)客觀、均一性強(qiáng)、可反映藥物療效以及疾病預(yù)后預(yù)測(cè)的相關(guān)生物標(biāo)志物,并建立多維度、多因素的分析模型,從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。④個(gè)體化治療目標(biāo)的設(shè)定與患者期望值的平衡。DMT藥物的不斷可及,使得更多SMA 患者有藥可治,如何設(shè)定個(gè)體化治療目標(biāo),并與患者期望值達(dá)成最佳平衡,已然成為藥物治療時(shí)代的一大挑戰(zhàn),而伴隨藥物治療出現(xiàn)的新疾病表型及當(dāng)前疾病分型定義修正很可能進(jìn)一步給目前的臨床診治帶來(lái)新問(wèn)題。⑤中國(guó)本土的大樣本真實(shí)世界隊(duì)列研究。目前SMA的流行病學(xué)、自然病史、治療學(xué)等相關(guān)研究大多來(lái)自國(guó)外研究成果,隨著我國(guó)SMA 的MDT 診治水平提升及DMT藥物普及,我們期待更多中國(guó)數(shù)據(jù)與中國(guó)聲音為國(guó)內(nèi)SMA診治臨床實(shí)踐提供重要參考依據(jù)。⑥多靶點(diǎn)聯(lián)合治療探索。雖然現(xiàn)有上市DMT藥物均為SMN依賴(lài)療法,但國(guó)內(nèi)外眾多非SMN通路的新治療靶點(diǎn)正在不斷涌現(xiàn),如增強(qiáng)肌肉功能、增強(qiáng)神經(jīng)肌肉接頭功能、針對(duì)正性或負(fù)性調(diào)節(jié)因子的治療、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生等等,為使患者臨床獲益最大化,未來(lái)SMA 的個(gè)體化治療將有望走向針對(duì)不同機(jī)制的多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)模式。⑦新生兒篩查何時(shí)開(kāi)展。目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為SMA越早治療臨床獲益越大,有藥可治的今天,普及SMA的癥狀前篩查將具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前世界上已有多個(gè)國(guó)家和地區(qū)將SMA疾病篩查納入到新生兒遺傳病檢測(cè)范圍內(nèi),相信隨著我國(guó)相關(guān)制度的不斷完善,SMA的新生兒篩查將有望早日實(shí)現(xiàn)。⑧攜帶者的孕前產(chǎn)前篩查何時(shí)普及。面對(duì)1/42的高致病基因攜帶率,實(shí)現(xiàn)SMA的出生缺陷精準(zhǔn)防控必定需要孕前產(chǎn)前攜帶者篩查的全面開(kāi)展,現(xiàn)有遺傳學(xué)檢測(cè)方法是否已完全覆蓋所有基因變異。SMA是否已全面實(shí)現(xiàn)早期、快速、精準(zhǔn)診斷。

    誠(chéng)然,對(duì)于SMA,仍有很多問(wèn)題需要解答,新的問(wèn)題也在不斷涌現(xiàn),縱觀整個(gè)疾病百余年的發(fā)展歷程,毋庸置疑如今我們正處在一個(gè)最好的時(shí)期,作為醫(yī)者我們將肩負(fù)醫(yī)治患者及探索科學(xué)的雙重責(zé)任,道阻且長(zhǎng),行則將至,中國(guó)的SMA診治之路一定美好可期。

    猜你喜歡
    精準(zhǔn)基因藥物
    Frog whisperer
    如何選擇降壓藥物?
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:50:50
    不是所有藥物都能掰開(kāi)吃——呼吸系統(tǒng)篇
    精準(zhǔn)防返貧,才能穩(wěn)脫貧
    修改基因吉兇未卜
    奧秘(2019年8期)2019-08-28 01:47:05
    精準(zhǔn)的打鐵
    NBA特刊(2018年11期)2018-08-13 09:29:22
    精準(zhǔn)扶貧 齊奔小康
    民生周刊(2017年19期)2017-10-25 16:48:02
    創(chuàng)新基因讓招行贏在未來(lái)
    商周刊(2017年7期)2017-08-22 03:36:21
    精準(zhǔn)扶貧二首
    基因
    av不卡在线播放| 深夜精品福利| tube8黄色片| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产精品一区二区在线不卡| 另类亚洲欧美激情| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 成人国产av品久久久| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲伊人久久精品综合| 国产视频首页在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 老司机影院毛片| 免费看十八禁软件| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成人三级做爰电影| 久久人人爽av亚洲精品天堂| xxxhd国产人妻xxx| 国产亚洲一区二区精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 飞空精品影院首页| 久久久国产欧美日韩av| 人妻一区二区av| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 99国产精品一区二区蜜桃av | 中文欧美无线码| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久久亚洲精品成人影院| 中文欧美无线码| 性少妇av在线| 制服人妻中文乱码| 亚洲欧洲日产国产| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 丝袜脚勾引网站| 一区二区三区激情视频| 国产在线一区二区三区精| 欧美av亚洲av综合av国产av| 18禁国产床啪视频网站| 黑丝袜美女国产一区| 久久精品亚洲av国产电影网| 99国产综合亚洲精品| 搡老岳熟女国产| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品.久久久| 嫁个100分男人电影在线观看 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 午夜免费男女啪啪视频观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产黄频视频在线观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 99九九在线精品视频| 韩国高清视频一区二区三区| 国产精品一区二区精品视频观看| 一区二区三区激情视频| 欧美在线黄色| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品一二三区在线看| 美女午夜性视频免费| 亚洲av在线观看美女高潮| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品成人在线| 国产一区二区在线观看av| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产在视频线精品| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 一级,二级,三级黄色视频| 日本一区二区免费在线视频| 色视频在线一区二区三区| 国产在视频线精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产免费又黄又爽又色| 色精品久久人妻99蜜桃| 黄片播放在线免费| 免费不卡黄色视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 久久国产精品男人的天堂亚洲| a级片在线免费高清观看视频| 女人久久www免费人成看片| 丝袜脚勾引网站| 少妇的丰满在线观看| 国产一级毛片在线| 成年人黄色毛片网站| 乱人伦中国视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产成人影院久久av| 精品久久蜜臀av无| 97人妻天天添夜夜摸| 国产深夜福利视频在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 大片免费播放器 马上看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩 亚洲 欧美在线| 少妇 在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 国产欧美亚洲国产| 超色免费av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一级毛片 在线播放| 亚洲精品国产色婷婷电影| www.熟女人妻精品国产| 超碰成人久久| 赤兔流量卡办理| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费看十八禁软件| 多毛熟女@视频| 水蜜桃什么品种好| 日本91视频免费播放| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲人成77777在线视频| 人人妻人人澡人人看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 一级毛片我不卡| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久久久久久国产电影| 1024香蕉在线观看| 精品福利永久在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 黄色毛片三级朝国网站| 老汉色∧v一级毛片| 日韩视频在线欧美| 又大又爽又粗| 免费av中文字幕在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品久久久av美女十八| 国产熟女欧美一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 搡老乐熟女国产| www日本在线高清视频| 18禁观看日本| 人体艺术视频欧美日本| 欧美精品人与动牲交sv欧美| av在线播放精品| 亚洲中文字幕日韩| 90打野战视频偷拍视频| 99久久精品国产亚洲精品| 看免费av毛片| 国产成人av激情在线播放| 天堂8中文在线网| 欧美国产精品va在线观看不卡| 青春草视频在线免费观看| 久久国产精品大桥未久av| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品一二三区在线看| 五月开心婷婷网| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲图色成人| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产免费现黄频在线看| 黑丝袜美女国产一区| 国产国语露脸激情在线看| 精品少妇久久久久久888优播| 成人国产一区最新在线观看 | 国精品久久久久久国模美| 水蜜桃什么品种好| 亚洲欧美色中文字幕在线| 又大又爽又粗| 在线观看国产h片| 国产高清视频在线播放一区 | 国产欧美日韩一区二区三区在线| 最近中文字幕2019免费版| 婷婷丁香在线五月| 久久久精品区二区三区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 又大又黄又爽视频免费| 国产一区亚洲一区在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美日韩黄片免| 国产黄色视频一区二区在线观看| 我的亚洲天堂| 欧美亚洲日本最大视频资源| 精品亚洲成国产av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲少妇的诱惑av| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲图色成人| 男女无遮挡免费网站观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲第一青青草原| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 老司机影院毛片| 国产福利在线免费观看视频| 久久免费观看电影| 99精品久久久久人妻精品| 激情五月婷婷亚洲| 在现免费观看毛片| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久精品成人免费网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲专区中文字幕在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产成人91sexporn| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日本黄色日本黄色录像| 又大又爽又粗| 制服人妻中文乱码| av天堂在线播放| 1024香蕉在线观看| 国产成人91sexporn| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久久精品免费免费高清| av网站免费在线观看视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 免费看av在线观看网站| 国产高清不卡午夜福利| 大码成人一级视频| 超碰成人久久| 十八禁高潮呻吟视频| 免费看十八禁软件| 一区二区三区乱码不卡18| av一本久久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日日夜夜操网爽| 欧美成人午夜精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲,欧美,日韩| 国产男女超爽视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产黄频视频在线观看| 精品久久蜜臀av无| 天堂8中文在线网| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产精品国产三级国产专区5o| 日本五十路高清| 久久久国产精品麻豆| 国产成人啪精品午夜网站| 麻豆乱淫一区二区| 黄色视频不卡| 日本午夜av视频| a 毛片基地| kizo精华| 麻豆国产av国片精品| 久久久久网色| 考比视频在线观看| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品人妻久久久影院| 国产在视频线精品| 宅男免费午夜| 久久久久视频综合| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品成人在线| 9热在线视频观看99| 宅男免费午夜| 日本色播在线视频| 老司机在亚洲福利影院| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本wwww免费看| 久久精品久久久久久久性| 久久精品久久久久久久性| 色播在线永久视频| 亚洲国产欧美网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 好男人视频免费观看在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 97在线人人人人妻| 国产精品.久久久| 日本色播在线视频| 日本wwww免费看| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 天天影视国产精品| 男女下面插进去视频免费观看| 国产麻豆69| 久久午夜综合久久蜜桃| 不卡av一区二区三区| 国产亚洲一区二区精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 宅男免费午夜| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲av男天堂| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 两个人免费观看高清视频| 一级片免费观看大全| 亚洲欧美一区二区三区久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美精品一区二区免费开放| 国产男女内射视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 99香蕉大伊视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久亚洲精品不卡| 两性夫妻黄色片| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 免费少妇av软件| 国产淫语在线视频| 男女免费视频国产| 两人在一起打扑克的视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 日韩免费高清中文字幕av| 97精品久久久久久久久久精品| av天堂在线播放| 日韩欧美一区视频在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 亚洲一区中文字幕在线| 成年av动漫网址| 亚洲精品一二三| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲国产av影院在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| av天堂在线播放| 亚洲精品美女久久av网站| 成人国产av品久久久| 国产免费现黄频在线看| av一本久久久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美日韩成人在线一区二区| av不卡在线播放| 18禁国产床啪视频网站| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 999久久久国产精品视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 99久久综合免费| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品亚洲av国产电影网| 婷婷色av中文字幕| 欧美亚洲日本最大视频资源| 99国产精品一区二区三区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产欧美日韩一区二区三 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 伦理电影免费视频| 国产爽快片一区二区三区| 女性生殖器流出的白浆| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 97在线人人人人妻| 亚洲精品自拍成人| 国产精品一区二区免费欧美 | 免费高清在线观看日韩| 男女边吃奶边做爰视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产成人91sexporn| 99热全是精品| 性色av乱码一区二区三区2| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 男女床上黄色一级片免费看| 国产男女内射视频| 欧美黑人精品巨大| 成人国产av品久久久| 国产男女超爽视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 另类亚洲欧美激情| 一区在线观看完整版| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产亚洲精品第一综合不卡| 人体艺术视频欧美日本| 少妇被粗大的猛进出69影院| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产一区二区三区av在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲色图综合在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产在线视频一区二区| 两性夫妻黄色片| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲第一av免费看| 欧美人与善性xxx| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美另类一区| 手机成人av网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久亚洲精品成人影院| 一级黄色大片毛片| 满18在线观看网站| 精品高清国产在线一区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 黄色a级毛片大全视频| 成年动漫av网址| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲av片天天在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 日日夜夜操网爽| 无遮挡黄片免费观看| 中文字幕色久视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产黄色免费在线视频| 激情五月婷婷亚洲| 日本欧美视频一区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲欧美精品自产自拍| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成人国产一区最新在线观看 | 欧美日韩亚洲高清精品| www.av在线官网国产| 丝袜人妻中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久 | 在线观看免费午夜福利视频| 午夜日韩欧美国产| 亚洲av综合色区一区| 久久中文字幕一级| 91老司机精品| 考比视频在线观看| 久久久久视频综合| 中文字幕亚洲精品专区| 18在线观看网站| 中文字幕av电影在线播放| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲黑人精品在线| 亚洲国产精品一区三区| 国产精品久久久久久精品古装| 国产一区二区三区综合在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久国产精品影院| kizo精华| 精品国产一区二区久久| 成年人午夜在线观看视频| 日韩视频在线欧美| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 午夜激情av网站| av有码第一页| 国产激情久久老熟女| 悠悠久久av| 国产福利在线免费观看视频| 国产一区二区 视频在线| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产在线免费精品| 国产精品 国内视频| 亚洲色图综合在线观看| 激情视频va一区二区三区| 精品亚洲成国产av| 国产黄色免费在线视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品人妻在线不人妻| 欧美激情高清一区二区三区| xxx大片免费视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 黄色一级大片看看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成年av动漫网址| 久9热在线精品视频| 激情视频va一区二区三区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 岛国毛片在线播放| 一级毛片我不卡| 亚洲成色77777| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲久久久国产精品| 桃花免费在线播放| 日韩免费高清中文字幕av| 美女福利国产在线| 午夜影院在线不卡| 超色免费av| av在线播放精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品自拍成人| 精品国产一区二区久久| 老司机在亚洲福利影院| 男女下面插进去视频免费观看| 成年人免费黄色播放视频| 桃花免费在线播放| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 乱人伦中国视频| 青草久久国产| 老司机影院成人| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久精品国产a三级三级三级| 免费观看av网站的网址| 精品一区二区三区av网在线观看 | 欧美日韩国产mv在线观看视频| 精品一品国产午夜福利视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 午夜久久久在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 午夜激情久久久久久久| 妹子高潮喷水视频| 亚洲av日韩在线播放| 午夜免费鲁丝| 免费看av在线观看网站| 亚洲,欧美精品.| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产视频一区二区在线看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 两个人看的免费小视频| 波多野结衣av一区二区av| 婷婷色综合大香蕉| 欧美日韩av久久| 色网站视频免费| 桃花免费在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 久久精品人人爽人人爽视色| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| av线在线观看网站| 欧美在线一区亚洲| 精品少妇内射三级| 久久久精品免费免费高清| 国产成人欧美| 亚洲国产精品999| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲国产看品久久| 最新的欧美精品一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品国产三级专区第一集| 丝袜脚勾引网站| 国产熟女欧美一区二区| 一区二区三区精品91| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 一二三四社区在线视频社区8| 人人澡人人妻人| 国产在线视频一区二区| 色网站视频免费| svipshipincom国产片| 蜜桃在线观看..| 午夜免费鲁丝| 久久精品国产亚洲av涩爱| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲成色77777| 我要看黄色一级片免费的| 黄频高清免费视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 又大又爽又粗| 国产一级毛片在线| 日本一区二区免费在线视频| av天堂在线播放| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美在线黄色| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品一区二区三卡| 亚洲精品国产一区二区精华液| 男人添女人高潮全过程视频| 各种免费的搞黄视频| 日本欧美视频一区| 多毛熟女@视频| 亚洲国产精品999| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 成在线人永久免费视频| 99国产精品一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久九九热精品免费| 美女视频免费永久观看网站| 观看av在线不卡| 韩国高清视频一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品一国产av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲国产精品一区三区| 国产精品九九99| 午夜91福利影院| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 国产免费视频播放在线视频| 国产精品av久久久久免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费观看av网站的网址| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲 国产 在线| 两人在一起打扑克的视频| 久久亚洲精品不卡| 日日夜夜操网爽| 欧美xxⅹ黑人| 天堂俺去俺来也www色官网| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产伦理片在线播放av一区| 国精品久久久久久国模美| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲欧美清纯卡通| 99国产精品一区二区蜜桃av | 又大又爽又粗| 美女视频免费永久观看网站| 黄色片一级片一级黄色片| 青春草视频在线免费观看| 色视频在线一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 国产1区2区3区精品| 色网站视频免费| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕|