• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代中國(guó)脊髓性肌萎縮癥診治發(fā)展之路

    2023-01-05 19:22:40毛姍姍
    臨床兒科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:精準(zhǔn)基因藥物

    毛姍姍

    浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(浙江杭州 310052)

    脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病,5qSMA為最常見(jiàn)類(lèi)型,因位于染色體5q的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(survival motor neuron,SMN)1缺失/變異導(dǎo)致SMN 蛋白缺乏致病[1],歐美國(guó)家新生兒發(fā)病率為1/10000,中國(guó)人群變異攜帶率約1/42[2-3]。根據(jù)起病年齡和最大運(yùn)動(dòng)里程碑,臨床分為0型(常于出生1月內(nèi)死亡)、1型、2型、3型和4型,其中前四型在兒童期起病,但無(wú)論哪一型,患者均表現(xiàn)為進(jìn)行性肌萎縮與肌無(wú)力,并常伴有呼吸、消化、營(yíng)養(yǎng)、骨骼等多系統(tǒng)器官損害[4],生存質(zhì)量極低,自然病程下1型患者更常因呼吸并發(fā)癥于2歲內(nèi)死亡[5-6]。作為一種嚴(yán)重的致殘、致死性疾病,SMA于 2018年被納入國(guó)家《第一批罕見(jiàn)病目錄》。

    欣喜的是,在經(jīng)歷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)到如今正式進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代,以SMA為代表的諸多罕見(jiàn)病治療正發(fā)生著日新月異的變化,不再無(wú)藥可治。受益于國(guó)家政策、醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)、社會(huì)公眾等對(duì)罕見(jiàn)病群體的高度關(guān)注,近兩年中國(guó)SMA診治更是經(jīng)歷了一個(gè)又一個(gè)具有歷史意義的重要里程碑。藥物治療時(shí)代,SMA疾病診治與管理朝著專(zhuān)業(yè)化和規(guī)范化穩(wěn)步、快速發(fā)展。

    1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展給SMA的藥物治療帶來(lái)前所未有的進(jìn)展

    關(guān)于SMA 藥物治療學(xué)的發(fā)展,可追溯至 1995年SMA 致病基因的發(fā)現(xiàn)與定位,法國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道SMA 致病基因是位于染色體5 q 13 上的SMN 1,致病機(jī)制為SMN 1基因發(fā)生了致病性突變(包括純合缺失或復(fù)合雜合突變)導(dǎo)致體內(nèi)SMN 蛋白的水平不足[1,7]。同源基因SMN2是主要異常剪接發(fā)生基因,與SMN1僅存在5個(gè)堿基差異,但其轉(zhuǎn)錄mRNA 中近90%的轉(zhuǎn)錄本缺少外顯子7,所翻譯的SMN蛋白為非全長(zhǎng)不穩(wěn)定蛋白,無(wú)法發(fā)揮正常生理功能而導(dǎo)致發(fā)病[1]。2000年,中國(guó)臺(tái)灣成功建立首個(gè)SMA 轉(zhuǎn)基因小鼠模型,為針對(duì)SMA 致病原因的治療藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。2016 年全球首個(gè)5 q SMA治療藥物諾西那生鈉注射液獲得美國(guó)食品藥物管理局(FDA)上市批準(zhǔn),標(biāo)志著SMA 正式進(jìn)入了疾病修正治療(disease modifying therapy,DMT)時(shí)代。在這之后的5 年間,針對(duì)SMN的靶向治療藥物不斷獲得突破,先后有針對(duì)SMN 2剪接修正以及SMN 1基因替代藥物問(wèn)世,以及其他非SMN靶向藥物研發(fā),藥物治療學(xué)時(shí)代SMA的治療機(jī)遇不斷涌現(xiàn)。

    截至目前,全球已有3種DMT藥物獲批用于臨床,均為SMN靶向藥物[8-9]。

    1.1 諾西那生

    諾西那生是一種反義寡核苷酸類(lèi)藥物(ASO),通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥,主要作用靶點(diǎn)為SMN2基因premRNA內(nèi)含子7中的ISS-N1位點(diǎn),諾西那生通過(guò)與該位點(diǎn)靶向特異性結(jié)合促進(jìn)SMN 2基因mRNA 轉(zhuǎn)錄本外顯子7 的保留,從而提高全長(zhǎng)功能性SMN蛋白生成以治療5 q SMA。數(shù)項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究(ENDEAR、CHERISH、NURTURE)證實(shí)諾西那生治療可以顯著提高SMA 1 型患者的無(wú)事件生存與總生存時(shí)間,長(zhǎng)期治療可以實(shí)現(xiàn)部分1 型患者達(dá)到自然病史中無(wú)法達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)能力,同時(shí)可以改善或穩(wěn)定所有臨床分型以及廣泛年齡段SMA 患者的運(yùn)動(dòng)、呼吸等重要功能,而癥狀前治療更可以使可能發(fā)展為1 型或2 型的SMA 患兒幾乎達(dá)到與正常兒童相似的運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平[10-11],改變SMA 的疾病自然進(jìn)程。迄今為止國(guó)外關(guān)于諾西那生治療SMA的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)不斷增多,在一定程度上補(bǔ)充反映了關(guān)鍵臨床研究的治療獲益,同時(shí)也在積累與回答臨床實(shí)踐遇到的各種問(wèn)題,以指導(dǎo)更佳的臨床應(yīng)用。2019 年2月,諾西那生鈉注射液在國(guó)內(nèi)獲批,開(kāi)啟國(guó)內(nèi) SMA精準(zhǔn)治療的新紀(jì)元,截至2021 年11月,全國(guó)共有300 余例患者接受治療,臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)正在不斷積累中。DMT 藥物在國(guó)內(nèi)的上市促成了中國(guó)SMA 發(fā)展之路上另一重要里程碑,即2019年4 月中國(guó) SMA 診治中心聯(lián)盟成立,來(lái)自15 個(gè)省份的25家醫(yī)院成為第一批成員單位。截止2021年,聯(lián)盟成員單位共計(jì)63 家,覆蓋全國(guó)25 省份。通過(guò)聯(lián)盟平臺(tái)搭建全國(guó)SMA 診療協(xié)作網(wǎng),國(guó)內(nèi)已建立多家高水平的SMA 診治中心,為全國(guó)SMA 患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。2021 年12 月,諾西那生鈉注射液正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄,使該藥的可及性大大提高。

    1.2 利司撲蘭

    利司撲蘭是一種口服小分子SMN 2mRNA 剪接修飾劑,2020 年 8 月獲美國(guó)FDA 上市批準(zhǔn),用于治療2 個(gè)月及以上SMA 患者。利司撲蘭主要作用于SMN 2前體mRNA 外顯子7 以及內(nèi)含子7 中的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)SMN 2基因包含外顯子7 的全長(zhǎng)mRNA 表達(dá),從而增加全長(zhǎng)功能性SMN 蛋白生成。進(jìn)行中的FISH系列臨床研究(RAINBOWFISH、FIREFISH、SUNFISH、JEWELFISH)顯示,利司撲蘭可顯著提高1型SMA患者的生存率,改善或穩(wěn)定1、2、3 型SMA患者運(yùn)動(dòng)功能[12-13],提升生活質(zhì)量。2021 年6 月,利司撲蘭口服溶液用散在中國(guó)獲批上市,截止12月,全國(guó)約90例患者正在接受該藥治療,臨床療效觀察有待持續(xù)積累。

    1.3 Zolgensma

    Zolgensma是一種SMN1靶向基因替代療法,通過(guò)靜脈注射自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒9(scAAV9)將功能性SMN拷貝導(dǎo)入患者細(xì)胞以替代缺失或缺陷SMN1基因,從而增加正常SMN 蛋白生成[1,14],該藥已于2019年5月后陸續(xù)在美國(guó)、日本、歐盟等多處獲批上市,但中國(guó)尚未獲批。相關(guān)主要臨床研究顯示,與自然病史組對(duì)比,Zolgensma 治療可以有效改善SMA患者生存率與相關(guān)機(jī)體功能[15]。目前該藥在美國(guó)的適應(yīng)癥為2 歲以?xún)?nèi)SMA 患者,全球范圍內(nèi)針對(duì)2 歲以上SMA患者的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。

    2 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合管理是SMA藥物治療的基石

    DMT藥物的問(wèn)世給SMA 的精準(zhǔn)治療帶來(lái)突破性進(jìn)展,大量臨床研究與真實(shí)世界報(bào)告顯示,藥物治療可使患者獲得不同程度運(yùn)動(dòng)功能與呼吸功能獲益。然而,有藥可治的今天,SMA始終需要以患者為中心的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinary team,MDT)綜合管理[16]。

    眾所周知,SMA 是一種由SMN 蛋白水平異常降低引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,患者的起病年齡、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后各不相同,臨床特點(diǎn)具有高度異質(zhì)性。除肌肉無(wú)力與萎縮進(jìn)行性加重外,在一系列動(dòng)物模型和SMA 患者中,還可觀察到心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多組織臟器病理性或功能性改變[4]。正因SMA 患者的臨床癥狀與病情進(jìn)展各有不同,臨床診療和疾病管理方式也會(huì)有所差異。此外,SMA 患者往往合并其他組織臟器的功能障礙,治療過(guò)程中需要涉及不同專(zhuān)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì),如何更好地踐行多學(xué)科綜合管理就顯得尤為重要。

    事實(shí)上,在疾病被首次描述之后的近百年時(shí)間,由于缺乏有效的藥物以及干預(yù)的手段,臨床上SMA一直以姑息治療或癥狀控制為主。2007年國(guó)際首個(gè)SMA標(biāo)準(zhǔn)化管理專(zhuān)家共識(shí)發(fā)布,強(qiáng)調(diào)MDT是SMA治療核心,因疾病的復(fù)雜性、漸進(jìn)性及涉及多器官組織的功能衰退,臨床上需要包括神經(jīng)內(nèi)科、骨科、呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科、臨床營(yíng)養(yǎng)科、重癥醫(yī)學(xué)科、康復(fù)科等多專(zhuān)業(yè)醫(yī)師共同參與SMA 疾病管理[17]。該共識(shí)于2018年更新后再次發(fā)布,新增更多臨床相關(guān)專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì),如遺傳學(xué)、心理干預(yù)、整形外科、作業(yè)治療等,其核心依然是強(qiáng)調(diào)以神經(jīng)內(nèi)科為主導(dǎo)的MDT,貫穿疾病診斷、治療與全程管理[16]。神經(jīng)內(nèi)科發(fā)起并組建MDT,主導(dǎo)溝通、交流以及協(xié)調(diào)MDT,明確疾病診斷后與患者家庭充分溝通,使其了解疾病過(guò)程、分型、預(yù)后及治療方案,并對(duì)患者進(jìn)行多器官系統(tǒng)評(píng)估,制定相應(yīng)的個(gè)體化治療措施。給予多學(xué)科綜合管理同時(shí),神經(jīng)內(nèi)科更應(yīng)向家長(zhǎng)充分提供藥物治療相關(guān)信息,并給予精準(zhǔn)的遺傳學(xué)咨詢(xún)與指導(dǎo)。

    2019年發(fā)表的脊髓性肌萎縮癥多學(xué)科管理專(zhuān)家共識(shí),對(duì)SMA的標(biāo)準(zhǔn)化治療和個(gè)體化管理有了新的定義,全文以MDT 為出發(fā)點(diǎn)對(duì)SMA 疾病診治與管理進(jìn)行了深入探討,強(qiáng)調(diào)了全面開(kāi)展MDT 在SMA臨床實(shí)踐中的應(yīng)用和價(jià)值[18]。MDT 是SMA 臨床管理的關(guān)鍵因素,更是SMA藥物治療的基石。基于疾病的個(gè)體異質(zhì)性,MDT 可根據(jù)多學(xué)科評(píng)估結(jié)果為SMA患者提供個(gè)性化治療和管理方案,監(jiān)測(cè)多系統(tǒng)進(jìn)展,改善多系統(tǒng)損害,持續(xù)給予前瞻性臨床策略,全方位提高SMA 的診療質(zhì)量。2019 年中國(guó)SMA 診治中心聯(lián)盟成立也帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)多家診治中心成立專(zhuān)業(yè)化MDT團(tuán)隊(duì),并開(kāi)展多學(xué)科聯(lián)合門(mén)診,為患者提供一站式、多層次、個(gè)體化的多學(xué)科綜合管理。因此,無(wú)論患者是否接受藥物治療,MDT 對(duì)改善SMA 患者結(jié)局非常重要。當(dāng)藥物尚不可及的時(shí)候,MDT可為藥物治療提供基礎(chǔ)支持,維持身體狀況,為將來(lái)用藥奠定基礎(chǔ);當(dāng)有藥可醫(yī)后,MDT更可協(xié)助藥物治療實(shí)現(xiàn)最佳療效。通過(guò)多學(xué)科合作、融合和不斷自我提升,SMA 的MDT 團(tuán)隊(duì)建設(shè)也將豐富各個(gè)醫(yī)療角色的跨學(xué)科協(xié)作經(jīng)驗(yàn)和知識(shí),提高SMA疾病診治水平。

    3 全生命周期疾病需實(shí)現(xiàn)SMA的全病程管理

    在疾病發(fā)現(xiàn)的歷史上,SMA曾被多位專(zhuān)家認(rèn)定為不同疾病各自命名。1891 年,奧地利神經(jīng)病學(xué)家Guido Werdnig 首次從臨床角度描述了兩個(gè)嬰兒兄弟的SMA,從1893 年到1900 年,德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Johan Hoffmann描述了另外7例SMA病例,最終臨床命名SMA 1型,即Werdnig-Hoffmann病[19]。1956年,SMA 的一種臨床較輕表型(患者具有保持站立和行走的能力,并且具有更長(zhǎng)存活期)被Wohlfart、Fez和Eliasson正式描述,然后Kugelberg和Welander進(jìn)行了更詳細(xì)地描述,由此產(chǎn)生了SMA 3 型,命名為Kugelberg-Welander病[19]。1964年,英國(guó)神經(jīng)學(xué)病家Victor Dubowitz描述了12例SMA患者,這些患者幾乎沒(méi)有急劇進(jìn)展,在嬰兒期就開(kāi)始發(fā)?。?1 例患者在18月齡之前),并存活到童年和青春期。后來(lái)證實(shí),此為SMA 2型,也稱(chēng)為Dubowitz病[19]。經(jīng)過(guò)不斷的臨床實(shí)踐與科學(xué)研究,最終,這三種疾病被證實(shí)為同一種疾病表現(xiàn)的不同臨床分型[1,8,19]。SMA 可以在宮內(nèi)發(fā)病,也可以在嬰兒期和兒童期起病,甚至還有成人期起病的4 型,但無(wú)論哪一型,一旦確診,疾病將伴隨終生。因此,SMA 是一種全生命周期疾病,全生命周期疾病必定需要實(shí)現(xiàn)疾病的全病程管理,建立從早期識(shí)別、精準(zhǔn)診治到長(zhǎng)程管理的全病程診療生態(tài)環(huán)境,以真正提升SMA患者與家庭的生活質(zhì)量。

    首先,SMA的早期識(shí)別需依賴(lài)于對(duì)SMA一系列獨(dú)特體征和癥狀的快速識(shí)別,如松軟兒、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩且智力正常等征象,遺憾的是,國(guó)內(nèi)外SMA 診斷延遲現(xiàn)象均十分普遍,患者確診往往需要輾轉(zhuǎn)數(shù)月甚至數(shù)年,經(jīng)歷至少3名專(zhuān)科醫(yī)師的轉(zhuǎn)診[20-21]。因此,藥物治療時(shí)代更應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)基層兒科醫(yī)師早期識(shí)別該疾病。其次,疑似SMA患者應(yīng)參照脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專(zhuān)家共識(shí)[22],盡快給予規(guī)范精準(zhǔn)的遺傳學(xué)檢測(cè)以縮短診斷時(shí)間窗。在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上,盡早給予DMT是改變SMA患者疾病進(jìn)程的關(guān)鍵所在;與此同時(shí),高質(zhì)量的MDT需全程參與。最后,患者主動(dòng)積極參與的良好依從性將為SMA 全病程管理的實(shí)現(xiàn)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),多學(xué)科團(tuán)隊(duì)針對(duì)該群體進(jìn)行全程關(guān)懷就顯得尤為重要。SMA不止是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題,更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題,實(shí)現(xiàn)SMA的早診斷、可治療、有關(guān)懷與能負(fù)擔(dān)同樣也是實(shí)現(xiàn)《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》目標(biāo)所需。2022 年1 月1 日,隨著諾西那生鈉注射液國(guó)家醫(yī)保政策正式落地,中國(guó)SMA診療正式宣布進(jìn)入醫(yī)保時(shí)代。

    4 藥物治療時(shí)代SMA診治展望與挑戰(zhàn)

    經(jīng)過(guò)100 多年的不斷探索研究,SMA 的臨床管理獲得了突破性進(jìn)展,從疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí),多學(xué)科管理觀念的確立到當(dāng)下藥物治療時(shí)代來(lái)臨,SMA疾病研究的百年軌跡充分顯示了臨床醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及治療學(xué)的完美銜接與相互促進(jìn),成為當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典型案例。當(dāng)然,SMA 診治相關(guān)研究目前只是取得了階段性成果,隨著藥物使用日趨普及,以及疾病新臨床表型的不斷發(fā)現(xiàn),SMA研究領(lǐng)域存在未來(lái)展望,但也存在許多挑戰(zhàn)。

    ①針對(duì)基因型與表型的不一致,在疾病發(fā)病發(fā)展機(jī)制方面,仍需進(jìn)一步闡明SMA發(fā)病的細(xì)胞學(xué)及相關(guān)分子機(jī)制,除SMN基因以外,尚有哪些重要的調(diào)控基因與分子對(duì)疾病產(chǎn)生重要作用,各基因及分子間的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)關(guān)系如何。②關(guān)于SMN蛋白的深入研究,包括蛋白的確切功能,臨床可用檢測(cè)方法,不同器官組織對(duì)SMN蛋白的依賴(lài)性如何。③在生物標(biāo)志物探索方面,除SMN2拷貝數(shù)、電生理指標(biāo)、腦脊液磷酸化神經(jīng)絲蛋白、影像學(xué)指標(biāo)等外,臨床仍需開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)客觀、均一性強(qiáng)、可反映藥物療效以及疾病預(yù)后預(yù)測(cè)的相關(guān)生物標(biāo)志物,并建立多維度、多因素的分析模型,從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。④個(gè)體化治療目標(biāo)的設(shè)定與患者期望值的平衡。DMT藥物的不斷可及,使得更多SMA 患者有藥可治,如何設(shè)定個(gè)體化治療目標(biāo),并與患者期望值達(dá)成最佳平衡,已然成為藥物治療時(shí)代的一大挑戰(zhàn),而伴隨藥物治療出現(xiàn)的新疾病表型及當(dāng)前疾病分型定義修正很可能進(jìn)一步給目前的臨床診治帶來(lái)新問(wèn)題。⑤中國(guó)本土的大樣本真實(shí)世界隊(duì)列研究。目前SMA的流行病學(xué)、自然病史、治療學(xué)等相關(guān)研究大多來(lái)自國(guó)外研究成果,隨著我國(guó)SMA 的MDT 診治水平提升及DMT藥物普及,我們期待更多中國(guó)數(shù)據(jù)與中國(guó)聲音為國(guó)內(nèi)SMA診治臨床實(shí)踐提供重要參考依據(jù)。⑥多靶點(diǎn)聯(lián)合治療探索。雖然現(xiàn)有上市DMT藥物均為SMN依賴(lài)療法,但國(guó)內(nèi)外眾多非SMN通路的新治療靶點(diǎn)正在不斷涌現(xiàn),如增強(qiáng)肌肉功能、增強(qiáng)神經(jīng)肌肉接頭功能、針對(duì)正性或負(fù)性調(diào)節(jié)因子的治療、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生等等,為使患者臨床獲益最大化,未來(lái)SMA 的個(gè)體化治療將有望走向針對(duì)不同機(jī)制的多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)模式。⑦新生兒篩查何時(shí)開(kāi)展。目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為SMA越早治療臨床獲益越大,有藥可治的今天,普及SMA的癥狀前篩查將具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前世界上已有多個(gè)國(guó)家和地區(qū)將SMA疾病篩查納入到新生兒遺傳病檢測(cè)范圍內(nèi),相信隨著我國(guó)相關(guān)制度的不斷完善,SMA的新生兒篩查將有望早日實(shí)現(xiàn)。⑧攜帶者的孕前產(chǎn)前篩查何時(shí)普及。面對(duì)1/42的高致病基因攜帶率,實(shí)現(xiàn)SMA的出生缺陷精準(zhǔn)防控必定需要孕前產(chǎn)前攜帶者篩查的全面開(kāi)展,現(xiàn)有遺傳學(xué)檢測(cè)方法是否已完全覆蓋所有基因變異。SMA是否已全面實(shí)現(xiàn)早期、快速、精準(zhǔn)診斷。

    誠(chéng)然,對(duì)于SMA,仍有很多問(wèn)題需要解答,新的問(wèn)題也在不斷涌現(xiàn),縱觀整個(gè)疾病百余年的發(fā)展歷程,毋庸置疑如今我們正處在一個(gè)最好的時(shí)期,作為醫(yī)者我們將肩負(fù)醫(yī)治患者及探索科學(xué)的雙重責(zé)任,道阻且長(zhǎng),行則將至,中國(guó)的SMA診治之路一定美好可期。

    猜你喜歡
    精準(zhǔn)基因藥物
    Frog whisperer
    如何選擇降壓藥物?
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:50:50
    不是所有藥物都能掰開(kāi)吃——呼吸系統(tǒng)篇
    精準(zhǔn)防返貧,才能穩(wěn)脫貧
    修改基因吉兇未卜
    奧秘(2019年8期)2019-08-28 01:47:05
    精準(zhǔn)的打鐵
    NBA特刊(2018年11期)2018-08-13 09:29:22
    精準(zhǔn)扶貧 齊奔小康
    民生周刊(2017年19期)2017-10-25 16:48:02
    創(chuàng)新基因讓招行贏在未來(lái)
    商周刊(2017年7期)2017-08-22 03:36:21
    精準(zhǔn)扶貧二首
    基因
    国产综合精华液| xxx大片免费视频| 国产黄a三级三级三级人| 天天躁日日操中文字幕| 麻豆av噜噜一区二区三区| 成人综合一区亚洲| 在线天堂最新版资源| 看非洲黑人一级黄片| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 国产大屁股一区二区在线视频| 人人妻人人看人人澡| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费看美女性在线毛片视频| 国产单亲对白刺激| 中国美白少妇内射xxxbb| 一区二区三区高清视频在线| 久久久国产一区二区| 久久6这里有精品| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产伦精品一区二区三区四那| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 日本欧美国产在线视频| 亚洲在线自拍视频| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲自偷自拍三级| 夫妻午夜视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 日本av手机在线免费观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 青青草视频在线视频观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 18禁在线播放成人免费| 国产免费视频播放在线视频 | 老女人水多毛片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产色爽女视频免费观看| 午夜久久久久精精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 午夜免费观看性视频| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 日韩国内少妇激情av| 内射极品少妇av片p| 99热这里只有精品一区| 一个人免费在线观看电影| 欧美激情在线99| 亚洲av.av天堂| 国产 一区精品| 少妇人妻一区二区三区视频| 黄片wwwwww| 久久久精品欧美日韩精品| 一区二区三区乱码不卡18| 高清视频免费观看一区二区 | 精华霜和精华液先用哪个| 中文字幕av成人在线电影| 91av网一区二区| 亚洲综合色惰| 精品久久国产蜜桃| 精品一区在线观看国产| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品一区www在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 一个人看的www免费观看视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 69人妻影院| 婷婷色av中文字幕| 女人久久www免费人成看片| 国产不卡一卡二| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产成人91sexporn| 国产一级毛片在线| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产伦在线观看视频一区| 免费看光身美女| 久久久久久久久久成人| 观看免费一级毛片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 欧美97在线视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产探花极品一区二区| 欧美不卡视频在线免费观看| 99视频精品全部免费 在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美三级亚洲精品| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产av新网站| 国产男人的电影天堂91| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲在久久综合| 少妇人妻一区二区三区视频| 能在线免费看毛片的网站| 九九爱精品视频在线观看| 免费看光身美女| 欧美bdsm另类| 日本一二三区视频观看| 成人综合一区亚洲| 亚洲真实伦在线观看| 国产亚洲最大av| 免费黄色在线免费观看| 九草在线视频观看| 亚洲av.av天堂| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美成人a在线观看| 亚洲最大成人手机在线| 中文字幕免费在线视频6| 中文在线观看免费www的网站| 久久久精品免费免费高清| 欧美人与善性xxx| 波野结衣二区三区在线| 久久久久久九九精品二区国产| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产一区亚洲一区在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 在线观看人妻少妇| 99久久九九国产精品国产免费| 成人毛片60女人毛片免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产一区二区在线观看日韩| 国产黄a三级三级三级人| 成人性生交大片免费视频hd| 99re6热这里在线精品视频| 日本色播在线视频| 男女视频在线观看网站免费| 观看免费一级毛片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品一二三区在线看| 欧美 日韩 精品 国产| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美xxxx性猛交bbbb| 免费av观看视频| 亚洲精品成人久久久久久| 天天躁日日操中文字幕| 国产在线男女| 成人国产麻豆网| 偷拍熟女少妇极品色| 在线免费观看不下载黄p国产| 看黄色毛片网站| 亚洲欧美精品专区久久| av国产久精品久网站免费入址| 丝袜喷水一区| 亚洲av日韩在线播放| 搡老乐熟女国产| 色视频www国产| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲av成人精品一二三区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产毛片a区久久久久| eeuss影院久久| 欧美另类一区| 久久久久国产网址| 午夜久久久久精精品| 亚洲三级黄色毛片| 国产午夜精品论理片| 亚洲第一区二区三区不卡| 免费观看a级毛片全部| 久久久精品94久久精品| 一区二区三区免费毛片| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产一区有黄有色的免费视频 | 国产精品三级大全| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩欧美 国产精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 三级毛片av免费| 国产在线一区二区三区精| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 午夜视频国产福利| 日韩中字成人| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av男天堂| 中文字幕av成人在线电影| 精品久久久久久久久亚洲| 色综合站精品国产| 一本一本综合久久| 国产久久久一区二区三区| 亚洲在久久综合| 一区二区三区高清视频在线| 色吧在线观看| 六月丁香七月| 午夜精品国产一区二区电影 | 韩国av在线不卡| 午夜久久久久精精品| 九九在线视频观看精品| 日本免费a在线| 直男gayav资源| 寂寞人妻少妇视频99o| 青青草视频在线视频观看| 老女人水多毛片| 只有这里有精品99| 99久国产av精品国产电影| 91精品一卡2卡3卡4卡| www.色视频.com| 国产美女午夜福利| 老司机影院毛片| 男女国产视频网站| 国产一区有黄有色的免费视频 | 日韩亚洲欧美综合| 亚洲av二区三区四区| 亚洲内射少妇av| 亚洲av不卡在线观看| 永久网站在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 午夜免费男女啪啪视频观看| 精品午夜福利在线看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 中文字幕av在线有码专区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 777米奇影视久久| 一级av片app| 寂寞人妻少妇视频99o| 91在线精品国自产拍蜜月| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美bdsm另类| 干丝袜人妻中文字幕| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美一区二区亚洲| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99久久中文字幕三级久久日本| 99热这里只有是精品在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文字幕久久专区| 色吧在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 神马国产精品三级电影在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 日本熟妇午夜| 综合色av麻豆| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品,欧美精品| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久久久久久久久成人| 日韩强制内射视频| 可以在线观看毛片的网站| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美丝袜亚洲另类| 22中文网久久字幕| 婷婷色综合www| 国产伦一二天堂av在线观看| 色综合站精品国产| 亚洲三级黄色毛片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 又大又黄又爽视频免费| 美女高潮的动态| 我的老师免费观看完整版| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久精品免费免费高清| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品久久久久久av不卡| av黄色大香蕉| 身体一侧抽搐| 国产成人福利小说| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av.av天堂| 2021少妇久久久久久久久久久| 成年女人在线观看亚洲视频 | 日韩中字成人| 好男人视频免费观看在线| 一级爰片在线观看| 91久久精品电影网| 成人特级av手机在线观看| 女人被狂操c到高潮| 黄色配什么色好看| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩在线高清观看一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美丝袜亚洲另类| 日日啪夜夜撸| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 岛国毛片在线播放| 日本wwww免费看| 国产又色又爽无遮挡免| 免费大片黄手机在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国国产精品蜜臀av免费| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美+日韩+精品| 精品久久久久久久久亚洲| 在线观看免费高清a一片| av黄色大香蕉| 欧美精品一区二区大全| 中国国产av一级| 99热这里只有精品一区| 99热6这里只有精品| 国产午夜精品论理片| 国产一区二区在线观看日韩| 久久久久九九精品影院| av专区在线播放| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成人无遮挡网站| 不卡视频在线观看欧美| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲av成人精品一区久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 免费看av在线观看网站| 男女边摸边吃奶| 久久久久九九精品影院| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一夜夜www| 免费av观看视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 中文字幕久久专区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩av不卡免费在线播放| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 夫妻午夜视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 六月丁香七月| 久久精品国产亚洲av天美| 两个人的视频大全免费| 男女国产视频网站| 中文字幕免费在线视频6| 国产午夜福利久久久久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 干丝袜人妻中文字幕| 国产精品1区2区在线观看.| 精品久久久久久久久av| 美女高潮的动态| 国产熟女欧美一区二区| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜福利成人在线免费观看| 国产有黄有色有爽视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产精品久久久久久久久免| 身体一侧抽搐| 国产av国产精品国产| 又爽又黄a免费视频| 日日啪夜夜撸| 日本av手机在线免费观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 精品人妻熟女av久视频| 特级一级黄色大片| 99久久中文字幕三级久久日本| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 岛国毛片在线播放| 精品久久久久久久久av| 成人亚洲精品av一区二区| 99视频精品全部免费 在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美成人午夜免费资源| 日韩一本色道免费dvd| 国精品久久久久久国模美| 免费人成在线观看视频色| 哪个播放器可以免费观看大片| 精品欧美国产一区二区三| 大香蕉久久网| 性插视频无遮挡在线免费观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国精品久久久久久国模美| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲av二区三区四区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久鲁丝午夜福利片| 久久97久久精品| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国内精品美女久久久久久| 亚洲av福利一区| 18禁动态无遮挡网站| 久久精品人妻少妇| 亚洲精品日本国产第一区| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产高清三级在线| 日本午夜av视频| 99久久精品国产国产毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 激情五月婷婷亚洲| 别揉我奶头 嗯啊视频| 免费观看a级毛片全部| 久久久久性生活片| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 大片免费播放器 马上看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品av视频在线免费观看| 简卡轻食公司| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日韩亚洲欧美综合| 色综合色国产| 亚洲国产欧美人成| 伊人久久国产一区二区| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲av国产av综合av卡| 一个人免费在线观看电影| av又黄又爽大尺度在线免费看| 在线免费观看的www视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品蜜桃在线观看| 男女边摸边吃奶| 免费观看的影片在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 黄色配什么色好看| 夫妻午夜视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 99热网站在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 美女黄网站色视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品无大码| 国产精品一二三区在线看| 男人舔奶头视频| 久久人人爽人人片av| 男的添女的下面高潮视频| 久久久久网色| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲国产精品成人久久小说| 男人舔奶头视频| 日韩亚洲欧美综合| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久久精品国产亚洲网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 91精品国产九色| 亚洲欧美精品专区久久| 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 国产高清不卡午夜福利| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲最大成人手机在线| 1000部很黄的大片| 国产中年淑女户外野战色| 久久久亚洲精品成人影院| 成人性生交大片免费视频hd| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产69精品久久久久777片| 久久国产乱子免费精品| 亚洲美女搞黄在线观看| www.色视频.com| 国产一区有黄有色的免费视频 | 久久久久久久久久久丰满| 99久久精品热视频| 老女人水多毛片| 国产成人精品婷婷| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产综合精华液| 国产毛片a区久久久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频| av福利片在线观看| 在线 av 中文字幕| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 天堂俺去俺来也www色官网 | 成人鲁丝片一二三区免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产久久久一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 网址你懂的国产日韩在线| 插阴视频在线观看视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久人人爽人人片av| 国产 一区精品| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚州av有码| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美性感艳星| 一个人看的www免费观看视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 寂寞人妻少妇视频99o| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 91精品国产九色| 精品久久久久久电影网| 国产探花在线观看一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| av卡一久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲不卡免费看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 精品一区二区三卡| 日韩强制内射视频| 99久久九九国产精品国产免费| videossex国产| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美3d第一页| 亚洲国产av新网站| 成人一区二区视频在线观看| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲成人av在线免费| 一本一本综合久久| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美高清性xxxxhd video| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久这里有精品视频免费| 观看美女的网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 老司机影院毛片| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲国产精品国产精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看| av在线亚洲专区| 最后的刺客免费高清国语| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 女人被狂操c到高潮| 国产精品久久久久久精品电影| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 成人午夜精彩视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 免费观看av网站的网址| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 内地一区二区视频在线| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 日韩欧美精品免费久久| 午夜日本视频在线| 亚洲不卡免费看| 有码 亚洲区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产免费视频播放在线视频 | 色视频www国产| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美潮喷喷水| 一夜夜www| 天堂中文最新版在线下载 | 高清在线视频一区二区三区| 国产成人福利小说| 免费看光身美女| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲精品,欧美精品| 高清毛片免费看| 精品一区在线观看国产| 国产老妇女一区| 国产美女午夜福利| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 青春草视频在线免费观看| 一级毛片久久久久久久久女| 国产精品久久久久久久电影| 女人被狂操c到高潮| av又黄又爽大尺度在线免费看| 色5月婷婷丁香| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产三级在线视频| 国产乱人偷精品视频| 听说在线观看完整版免费高清| 免费av不卡在线播放| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲av成人精品一二三区| 成人欧美大片| 国精品久久久久久国模美| 1000部很黄的大片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产黄a三级三级三级人| 岛国毛片在线播放| 午夜激情欧美在线| 久久久成人免费电影| 18+在线观看网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 久久精品人妻少妇| 久久久久久久国产电影| 国产av不卡久久| 一个人看的www免费观看视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 激情 狠狠 欧美| 国产男女超爽视频在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 久久久久久久久久黄片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 丰满少妇做爰视频| 亚洲精品,欧美精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产黄片视频在线免费观看| 国产成人精品久久久久久| 如何舔出高潮| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| videossex国产| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国产午夜福利久久久久久| 中文字幕制服av| 亚洲内射少妇av| 久久久久久久久久久免费av| 97精品久久久久久久久久精品| 免费av毛片视频| 国产成人一区二区在线|