玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

趙 粟，李志敏，王 鮮

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 眼科學(xué)教研室，貴州 貴陽(yáng) 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 眼科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age－related macular degeneration，AMD)是黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變，有明顯的年齡相關(guān)性，是一種威脅老年人視力的疾?。?］。最新調(diào)查顯示，在我國(guó)50 歲以上人群患病率為15.5%［2］。根據(jù)眼底表現(xiàn)，AMD 可以分為干性和濕性。濕性AMD(wAMD)以黃斑區(qū)玻璃膜疣，或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和光感受器改變?yōu)樘卣?，晚期主要表現(xiàn)為色素上皮(RPE)及病變區(qū)的光感受器萎縮，稱為地圖狀萎縮［3］。wAMD 以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成為特點(diǎn)，是多數(shù)老年患者視力損害的主要原因。臨床主要治療方式有光動(dòng)力療法、經(jīng)瞳孔熱療、抗氧化營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑等，但是治療效果不理想。雷珠單抗是一種抗新生血管形成新藥，能夠與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，對(duì)血管滲透和新血管的形成具有抑制作用，從而抑制CNV 的形成［4］。本研究對(duì)38 例wAMD 的患者玻璃體腔注射雷珠單抗，觀察其在治療wAMD的有效性及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年1 月～2014 年12 月就診并進(jìn)行治療的wAMD 患者38 例(共38 只眼)為研究對(duì)象，男10 例，女28 例，年齡61 ～89 歲，平均(64.3±7.21)歲，所有患者對(duì)本次研究均知情，并自愿參與本次研究(研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量最佳矯正視力(BCVA)≥0.1、眼壓、熒光素眼底血管熒光造影(Fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)、光學(xué)相干斷層成像(Optical Coherence Tomography，OCT)等技術(shù)確診為WAMD;(2)年齡＞55歲;(3)了解本身疾病和具體治療方法，同意手術(shù)并簽訂手術(shù)協(xié)議書;(4)能夠按照醫(yī)囑進(jìn)行后續(xù)護(hù)理，并按時(shí)復(fù)查的患者。排除全身患有心腦血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及泌尿系統(tǒng)疾病等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者，排除患過(guò)眼底疾病和有過(guò)眼病手術(shù)既往史的患者。

1.2 治療方法 所有患眼玻璃體腔注射雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG)0.5 mg/0.05 mL，1 次/月，連續(xù)3 月。注射前對(duì)患者進(jìn)行心理輔導(dǎo)，防止患者產(chǎn)生焦慮緊張等不良情緒，手術(shù)前3 d 患者自行點(diǎn)妥布霉素眼液(托百士，3 次/d)，手術(shù)當(dāng)天手術(shù)室外患眼行結(jié)膜囊生理鹽水沖洗。注射方法:患者平臥，行眼球表面麻醉(鹽酸愛爾卡因眼液2 次)，常規(guī)消毒鋪巾，開眼器開瞼，5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊90 s，林格氏液沖洗結(jié)膜囊，以1 mL 注射器抽取0.05 mL(0.5 mg)雷珠單抗，顳下或者鼻下方距角鞏緣3.5 ～4.0 mm經(jīng)睫狀體平坦部垂直眼球進(jìn)針(如需多次注射避免同一象限注射)，將雷珠單抗注射于玻璃體腔內(nèi)，出針后用棉簽輕壓進(jìn)針口片刻，觀察眼底視盤有無(wú)動(dòng)脈搏動(dòng)及患者有無(wú)光感。術(shù)畢妥布霉素地塞米松眼膏涂眼并包扎，休息0.5 h 后檢測(cè)眼壓;次日清晨復(fù)查并給予妥布霉素眼液滴眼3次/d，連續(xù)5 d，預(yù)防感染。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前，治療后2 周、1 月及3 月時(shí)使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)定患眼BCVA，采用OCT 對(duì)患眼黃斑中心凹厚度(CFT)進(jìn)行檢查并記錄。(2)記錄患眼眼壓升高、炎癥、前房積血、視網(wǎng)膜出血、白內(nèi)障等術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥及治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析(One Way ANOVA)，兩兩比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA 及CFT 治療后2 周、1 月及3 月BCVA 均高于治療前，并隨著時(shí)間的增加，有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，治療后2 周、1 月及3 月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。治療后2 周、1 月及3 月CFT 呈下降趨勢(shì)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1、圖1。

表1 wAMD 患者治療前后BCVA 和CFT 比較(n=38)Tab.1 Comparison of BCVA and CFT of AMD patients before and after treatment(n=38)

2.2 不良反應(yīng)和并發(fā)癥 注射雷珠單抗后，5 例患眼出現(xiàn)眼內(nèi)異物感，未經(jīng)處理休息后自行好轉(zhuǎn);有1 例患者出現(xiàn)術(shù)后30 min 發(fā)生一過(guò)性眼壓升高，為25.7 mmHg，休息30 min 后眼壓降至正常(16.9 mmHg)，以后復(fù)查眼壓均正常;還有4 例患者發(fā)生球結(jié)膜下出血，充分休息后癥狀消失。不良反應(yīng)的發(fā)生率為26.3%，無(wú)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 wAMD 治療前后患者的眼底圖及OCTFig.1 Fundus images and OCT of wAMD patients before and after treatment

3 討論

AMD 是一種嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量的退行性病變，治療不及時(shí)可能會(huì)給患者帶來(lái)不可逆的視力損傷，全球范圍內(nèi)的AMD 患病人數(shù)已達(dá)5 千萬(wàn)，足以引起醫(yī)學(xué)界的重視［5］。AMD 的發(fā)病機(jī)制目前尚未定論，但是可以確定年齡是其影響因素之一。另外，個(gè)體因素、抗氧化劑的攝入、吸煙、光暴露、眼部及全身性疾病、種族、家族遺傳基因等也與AMD 的發(fā)生有關(guān)［6］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，AMD 與CNV 的形成有密切的關(guān)系，尤其是wAMD 具有活躍的CNV，這些血管比較容易發(fā)生出血和滲漏現(xiàn)象，使患者的中心視力下降，隨著病情的發(fā)展，損壞的CNV 形成瘢痕，進(jìn)一步破壞視網(wǎng)膜和正常的脈絡(luò)膜組織［7］。研究顯示，VEGF 對(duì)CNV 的形成有著較強(qiáng)的促進(jìn)作用，屬于誘生CNV 的重要因素，同時(shí)對(duì)于患者眼內(nèi)CNV 的活動(dòng)也有著促進(jìn)作用［4］。VEGF 生物學(xué)特性主要表現(xiàn)在增加血管通透性和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖2 個(gè)方面，其過(guò)度釋放在眾多視網(wǎng)膜血管疾病中都扮演著重要角色。雷珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，于2006 年6 月被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療wAMD。2011 年12 月在我國(guó)用于治療wAMD，這是在我國(guó)第1 個(gè)用于眼科抗VEGF 的類生物制劑，也是較為常見的已用于眼科的VEGF 抑制劑。雷珠單抗能夠與VEGF110等多種VEGF－A 的結(jié)合，阻止了其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的結(jié)合，內(nèi)源性的VEGF 失去生物活性，內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程受到抑制，從而減少了CNV 的形成，達(dá)到治療wAMD 的目的［8］。

本次研究的結(jié)果表明，注射雷珠單抗后，患者的視力會(huì)在2 周后有很大程度的提高，之后的視力也基本穩(wěn)定。另外，通過(guò)對(duì)黃斑中心凹的檢測(cè)，在注射雷珠單抗2 周后的黃斑中心凹厚度明顯下降，之后的3 個(gè)月，基本處于穩(wěn)定。說(shuō)明玻璃體腔注射雷珠單抗的起效較快，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)使患者的病情得到明顯的改善。雷珠單抗的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)在眼部，經(jīng)過(guò)常規(guī)處理后(或無(wú)需處理)全部患者不良反應(yīng)恢復(fù)都較好，沒有由于不良反應(yīng)造成不良后果，因此雷珠單抗是安全的。玻璃體腔注射雷珠單抗常見的并發(fā)癥有視覺障礙、眼脹、黑影飄動(dòng)、眼部刺激、眼部干澀等，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)貧血、焦慮、頭痛等全身其他部位的不良反應(yīng)，臨床上一般只需進(jìn)行簡(jiǎn)單的對(duì)癥處理便可消除不良反應(yīng)的危害［9］。眼內(nèi)炎是玻璃體腔注射的主要不良反應(yīng)之一，患者常常術(shù)眼會(huì)出現(xiàn)明顯的紅腫、脹痛以及異物感，視力比原來(lái)有所下降，中重度的眼內(nèi)炎要要引起足夠的重視，必要時(shí)應(yīng)立即在玻璃體腔內(nèi)注射萬(wàn)古霉素進(jìn)行消炎處置，并取玻璃體的標(biāo)本進(jìn)行病原菌的檢測(cè)，還應(yīng)每天采用地塞米松和復(fù)方托吡卡胺眼液滴眼，重度患者需要給予頭孢他啶和萬(wàn)古霉素進(jìn)行輸液治療及玻璃體切除術(shù)，嚴(yán)重時(shí)還有摘除眼球可能［10］。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗治療wAMD起效快療效明顯，能夠較好的對(duì)病情進(jìn)行有效的控制，患者的視力均有不同程度的明顯提高，并且安全、副作用小，在臨床值得推廣，但由于該項(xiàng)治療方法推行時(shí)間短，還缺少長(zhǎng)期、大樣本量、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，所以在治療適應(yīng)證選擇和長(zhǎng)期治療的有效性和安全性等方面尚需要進(jìn)一步觀察、研究。

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