半量替羅非班在老年冠狀動脈旁路移植術(shù)前過渡期應(yīng)用的療效及安全性分析

陳貝健，楊 紅，李國慶，孫曉妍，張懷鵬，張 穎，賈玉卿，王向兵

（泰山醫(yī)學(xué)院附屬菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)3科，菏澤 274000）

經(jīng)冠狀動脈造影（coronary artery angiography，CAG）證實(shí)為嚴(yán)重的三支血管病變和（或）左主干病變者，往往需要通過冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）完成血運(yùn)重建。對于非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征（ non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）的患者，臨床上常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物（如阿司匹林和氯吡格雷），但為了避免CABG術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)，美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟聯(lián)合會（American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA）和歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）2011NSTE-ACS指南建議在實(shí)施直視手術(shù)前1周左右開始停用抗血小板藥物，同時(shí)可用替羅非班作為替代，但證據(jù)不充分[1?4]。國內(nèi)在停藥期間僅用抗凝血藥低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作為過渡，但由于缺少抗血小板藥物保護(hù)，常導(dǎo)致患者發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)增加[5?8]。因此需要尋找半衰期短、作用可逆的抗血小板藥物來縮短過渡期，減少心臟事件的發(fā)生，且達(dá)到外科直視手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的目的。我院近年來應(yīng)用半量的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GpⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑替羅非班（欣維寧；tirofiban）作為老年患者在冠心病監(jiān)護(hù)病房CABG過渡期的抗血小板治療藥物，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至2014年12月31日于泰山醫(yī)學(xué)院附屬菏澤市立醫(yī)院因NSTE-ACS入院治療、經(jīng)CAG證實(shí)為嚴(yán)重的三支病變和（或）左主干病變、并施行CABG的老年患者共117例。其中男性76例，女性41例。入選標(biāo)準(zhǔn)：NSTE-ACS患者，經(jīng)CAG證實(shí)為嚴(yán)重的三支血管病變或左主干病變；由心內(nèi)科及心外科共同研究決定且患者同意接受CABG治療者；年齡60～75（67.76±3.07）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能Killip分級≥Ⅲ級；既往重大手術(shù)及外傷史、出血性疾病史、腦血管意外史、凝血疾病、嚴(yán)重貧血（治療后Hb＜9g/L）和血小板減少癥病史；嚴(yán)重的肝腎功能障礙(治療后肝酶＞正常上限的2倍，肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr＜50ml/min）；對替羅非班、LMWH、阿司匹林、氯吡格雷過敏或存在藥物使用禁忌證。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 藥物治療研究方法

117例患者隨機(jī)分為半量替羅非班＋LMWH組（n＝60）和單純LMWH（n＝57）。于CAG后停用雙聯(lián)抗血小板藥物，A組以0.075μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入半量替羅非班至術(shù)前12h，同時(shí)給予皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至術(shù)前24h停用，B組僅單純使用皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至術(shù)前24h停用，兩組均常規(guī)服用其他相關(guān)藥物，包括他汀類降血脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類藥物及質(zhì)子泵抑制劑等，劑量根據(jù)臨床情況調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

基礎(chǔ)臨床和造影資料、整體量化評估冠狀動脈病變復(fù)雜程度的SYNTAX（Synergy between Percutaneous Coronary Intervention Taxus and Cardiac Surgery）研究評分、全球急性冠狀動脈事件注冊（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）評分及NSTE-ACS患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的CRUSADE（Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina SuppressAdverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines）評分；住院期間MACE（頑固性心絞痛發(fā)作、非致死性心肌梗死、惡性心律失常及心臟性死亡）、術(shù)前出血事件、術(shù)中出血量及術(shù)后輸血量。出血的定義按心臟梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）試驗(yàn)協(xié)作組的定義分為：（1）主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dl；（2）小出血：臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降3～5g/dl；（3）輕微出血：臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降＜3g/dl。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0軟件包完成，連續(xù)性資料用±s表示，主要檢測指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對于偏態(tài)分布的資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換達(dá)到近似正態(tài)分布。計(jì)量資料兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示；組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)臨床和冠狀動脈病變情況比較

兩組患者基線資料單因素分析結(jié)果顯示，加用替羅非班組與單純LMWH組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、2型糖尿病、血脂異常、血肌酐（serum creatinine，Scr）及肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、吸煙、冠狀動脈病變、SYNTAX評分情況、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、GRACE及CRUSADE評分等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者住院期間主要不良心血管事件比較

加用替羅非班組較單純LMWH組患者頑固性心絞痛發(fā)作人數(shù)比較[33.3%（20/60）vs57.9%（33/57），P＝0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其他發(fā)病人數(shù)比較：單純使用LMWH組非致死性心肌梗死2例（3.5%）、惡性心律失常1例（1.8%）及心臟性死亡1例（1.8%），加用替羅非班組較單純使用LMWH組發(fā)病數(shù)均有所減少。

2.3 兩組患者出血事件比較

加用替羅非班組術(shù)前發(fā)生輕微出血2例（包括鼻出血1例，痔瘡出血1例）；單純LMWH組發(fā)生輕微出血者1例，為牙齦出血。術(shù)中出血量[（564.17±125.58）vs（542.46±94.46）ml，P＝0.30]及術(shù)后輸血量[（4.63±1.40）vs（4.39±1.28）u，P＝0.32]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

NSTE-ACS是心血管科常見的急重癥，其在近年來的發(fā)病率在不斷升高。臨床研究證實(shí)NSTE-ACS患者已占到總出院ACS患者的3/4[9]。這當(dāng)中有相當(dāng)比例是三支病變和（或）左主干病變，尤其SYNTAX積分較高的患者，需要行CABG實(shí)現(xiàn)血管重建[10?12]。然而，NSTE-ACS發(fā)生后，往往常規(guī)給予患者雙聯(lián)抗血小板治療，而它們均為長效不可逆抗血小板藥物，CABG術(shù)前5～7d內(nèi)服用會明顯增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。故需要半衰期短的抗血小板藥物作為過渡。2011ACCF/AHA及ESC冠狀動脈旁路移植術(shù)指南中均提出替羅非班可用于CABG術(shù)前過渡期抗血小板治療。國外也有報(bào)道認(rèn)為對于老年患者替羅非班可降低MACE的發(fā)生率[15]，但目前國內(nèi)尚無明確的CABG術(shù)前替羅非班抗血小板治療建議。歐美的這一方案是否適用于國人、其劑量如何把握，目前尚不明確。CABG術(shù)前的抗血小板藥物的應(yīng)用和停藥為臨床醫(yī)師面臨的常見問題，而且還存在一些爭議。

表1 患者基線臨床資料Table1 Clinical characteristics of patients

替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體的非肽類拮抗劑，通過占據(jù)GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷纖維蛋白原與其結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集的最后通路，能有效地抑制血小板聚集，由于其半衰期短（約為1.5～2h），理論上提前半天停藥在心血管直視手術(shù)時(shí)抗血小板作用即基本消失。同時(shí)替羅非班還有抗炎癥等抗血小板以外的作用[16]，其用于CABG術(shù)前，在有效抗血小板預(yù)防血栓事件的同時(shí)，有穩(wěn)定斑塊防止心臟事件發(fā)生的作用。

老年NSTE-ACS患者一般狀況較年輕患者相對較差、合并癥較多、病變相對復(fù)雜。對于這類患者，CABG術(shù)前突然停用抗血小板治療，極易導(dǎo)致急性冠狀動脈事件的發(fā)生。有研究顯示，阿司匹林撤藥者急性冠狀動脈事件發(fā)生率為2.3%～10.2%[17]，故對于停用抗血小板治療的患者，替羅非班是替代治療的較好選擇。但這類患者臨床上抗血小板治療出血風(fēng)險(xiǎn)相對較高，國外Song[18]的研究顯示，在老年ACS患者中，替羅非班＋LWMH組一級終點(diǎn)事件（包括死亡和心肌梗死）比單純LWMH組降低，但出血發(fā)生率卻顯著增多。國內(nèi)凡永艷等[19]的研究也顯示老年ACS患者，應(yīng)用替羅非班抗血小板治療，其輕微出血事件發(fā)生率增多。因此，對于老年NSTE-ACS患者，應(yīng)當(dāng)更加審慎使用替羅非班。本研究中兩組的CRUSADE評分均處于中危，故選用半量替羅非班相對安全。兩組在基礎(chǔ)臨床和造影情況方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SYNTAX、GRACE評分顯示病變程度較重，缺血風(fēng)險(xiǎn)較高。但在住院期間MACE方面，半量替羅非班組其降低頑固性心絞痛的發(fā)生率與單純LMWH組比較顯示出明顯優(yōu)勢。這與上述研究結(jié)果一致。在非致死性心肌梗死、惡性心律失常及心臟性死亡方面，替羅非班組均表現(xiàn)出有所減少的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量偏小有關(guān)。在出血事件的發(fā)生上，本研究中替羅非班組術(shù)前出血的發(fā)生率、術(shù)中出血量及術(shù)后輸血量與單純LMWH組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明半量應(yīng)用替羅非班能有效抗血小板，降低過渡期MACE，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果表明，對于我國NSTE-ACS老年患者，在CABG術(shù)前過渡期使用半量替羅非班可能是安全有效的最佳劑量。

總之，在NSTE-ACS老年患者CABG術(shù)前過渡期使用半量替羅非班可有效抗血小板，保證患者安全，術(shù)前12h停用后，血小板功能可快速恢復(fù)。該方案可能是解決過渡期無抗血小板藥物保護(hù)的有用策略。但本研究病例數(shù)有限，觀察時(shí)間短，其長期安全性及效果尚有待更大樣本、更長隨訪時(shí)間的國內(nèi)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Hamm CW, Bassand JP, Agewall S,et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J, 2011, 32(23):2999?3054.

[2]Anderson JL, Adams CD, Antman EM,et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2011,57(19)：e215?e367.

[3]Kushner FG, Hand M, Smith SC,et al. 2009 Focused Updates：ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction(updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update)and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2009,120(22)：2271?2306.

[4]Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS),European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), Wijns W,et al. Guidelines on myocardial revascularization[J]. Eur Heart J, 2010,31(20)：2501?2555.

[5]Boggon R, van Staa TP, Timmis A,et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes:frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction—a hospital registry-primary carelinked cohort (MINAP-GPRD)[J]. Eur Heart J, 2011,32(19)：2376?2386.

[6]Ho PM, Peterson ED, Wang L,et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome[J]. JAMA,2008, 299(5)：532?539.

[7]Collet JP, Montalescot G, Blanchet B,et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2004,110(16)：2361?2367.

[8]Ho PM, Tsai TT, Wang TY,et al. Adverse events after stopping clopidogrel in post-acute coronary syndrome patients：insights from a large integrated healthcare delivery system[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2010,3(3)：303?308.

[9]Steg PG, Goldberg RJ, Gore JM,et al. Baseline characteristics, management practices, and in-hospital outcomes of patients hospitalized with acute coronary syndromes in the Global Registry of Acute Coronary Events(GRACE)[J]. Am J Cardiol, 2002, 90(4)：358?363.

[10]Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA,et al.Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor tirofiban[J].N Engl J Med, 2001, 344(25)：1879?1887.

[11]Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA,et al.Interventionalversusconservative treatment for patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction：the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomised Intervention Trial of Unstable angina[J]. Lancet, 2002, 360(9335)：743?751.

[12]de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH,et al. Early invasiveversusselectively invasive management for acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2005,353(11)：1095?1104.

[13]Held C, Asenblad N, Bassand JP,et al. Ticagrelorversusclopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery：results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(6)：672?684.

[14]Gurbel PA, Bliden KP, Butler K,et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelorversusclopidogrel in patients with stable coronary artery disease：the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation, 2009, 120(25):2577?2585.

[15]De Luca G, Brener SJ, Mehran R,et al.Implications of pre-procedural TIMI flow in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary revascularization：insights from the ACUITY trial[J]. Int J Cardiol, 2013,167(3)：727?732.

[16]Warnholtz A, Ostad MA, Heitzer T,et al. Effect of tirofiban on percutaneous coronary intervention-induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(1)：20?23.

[17]Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD,et al.Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention—cardiovascular risks after its perioperative withdrawalversusbleeding risks with its continuation—review and meta-analysis[J]. J Intern Med, 2005, 257(5)：399?414.

[18]Song Y. Evaluation on the safety and efficacy of tirofiban in the treatment of acute coronary syndrome[J]. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci, 2007, 27(2):142?144.

[19]Fan YY, Li Y, Peng L,et al. Safety of tirofiban in elderly patients with acute coronary syndromes in perioperative period of percutaneous coronary intervention[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(10)：732?737. [凡永艷,李 泱, 彭 利, 等. 替羅非班對老年急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期應(yīng)用的安全性研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(10):732?737.]