帕金森病患者與特發(fā)性震顫患者黑質(zhì)經(jīng)顱超聲檢測(cè)指標(biāo)的比較

李秋菊，馬惠姿，王雪梅，馮 濤*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院：1神經(jīng)學(xué)科會(huì)診中心，2神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科；3國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和平衡障礙等特征性臨床表現(xiàn)，主要病理學(xué)特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的選擇性退變[1]。Becker等[2]最先提出了應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial duplex sonography，TCD）可以檢測(cè)到PD患者黑質(zhì)部位的強(qiáng)回聲。隨后Berg等[3]研究提出黑質(zhì)經(jīng)顱超聲（transcranial sonography，TCS）診斷PD的靈敏度可達(dá)91%。

臨床實(shí)踐中觀察到有相當(dāng)一部分震顫患者臨床表現(xiàn)有姿勢(shì)性震顫和混雜靜止性震顫，很難鑒別是特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）還是PD。本試驗(yàn)旨在研究黑質(zhì)彩超對(duì)原發(fā)性PD與ET的診斷和兩者之間的鑒別診斷的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年9月至2014年3月在北京天壇醫(yī)院就診的原發(fā)性PD患者和ET患者作為研究對(duì)象。PD患者58例，其中男性35例，女性23例，年齡（59.22±11.98）歲，Hoehn-Yahr病情分級(jí)：Ⅰ～Ⅳ級(jí)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷均符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）可接受并完成黑質(zhì)TCS檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；（2）符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）語(yǔ)言障礙、構(gòu)音障礙和聾啞等不能配合完成檢查者；（5）嚴(yán)重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性消耗性疾病者；（6）精神障礙者。

ET患者60例，其中男性35例，女性25例，年齡（55.25±13.69）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）雙手及前臂明顯且持續(xù)的姿勢(shì)性和（或）動(dòng)作性震顫；（2）不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征；（3）可僅有頭部震顫，但不伴有肌張力障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在引起生理亢進(jìn)性震顫的因素；（2）正在或近期使用過(guò)致震顫藥物或處于撤藥期；（3）起病前3個(gè)月內(nèi)有神經(jīng)系統(tǒng)外傷史；（4）有精神性（心理性）震顫的病史或臨床證據(jù)；（5）突然起病或病情呈階梯式進(jìn)展惡化。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 所有受試者均接受有關(guān)一般資料與臨床特征資料的問(wèn)卷，包括：性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、現(xiàn)病史、既往史、家族史和用藥情況等。受試者均由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成問(wèn)診和診斷。

1.2.2 TCS檢查 所有入組的受試者均完成黑質(zhì)TCS檢查。選用PHILIPS IU22超聲儀，超聲探頭為S5～1，動(dòng)態(tài)范圍為50～170dB，設(shè)置穿透深度14～16cm。受檢者取仰臥位，將探頭緊貼于受檢者顱骨一側(cè)顳窗，沿眶聽(tīng)線軸向掃描中腦水平橫斷面，以同樣方法從對(duì)側(cè)重復(fù)掃描。

所有受檢者TCS檢查均依照盲法原則由兩名超聲檢查者完成，應(yīng)用超聲機(jī)器配套軟件處理分析圖像，分別標(biāo)記3次黑質(zhì)強(qiáng)回聲區(qū)域，并測(cè)量面積，計(jì)算平均值。如果雙側(cè)顳窗均不能穿透，無(wú)法獲得黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲面積者記為失敗，不再入組。根據(jù)Berg等[6]的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，正常黑質(zhì)（substantia nigra，SN）強(qiáng)回聲的面積上限為0.20cm2。黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積≥0.20cm2為病理性，作為黑質(zhì)TCS陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，采用t檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的組間比較。使用ROC曲線探尋TCS檢測(cè)黑質(zhì)的強(qiáng)回聲面積，確定PD的最佳閾值，并計(jì)算在此閾值下的敏感度和特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及超聲檢查

排除黑質(zhì)TCS失敗的患者后，共納入58名PD患者和60名ET患者，患者臨床資料及檢查結(jié)果見(jiàn)表1。PD患者的黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積以及黑質(zhì)強(qiáng)回聲總面積占中腦總面積的百分比與ET患者比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積＜0.20cm2為陰性結(jié)果，黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積≥0.20cm2為陽(yáng)性結(jié)果，比較兩組患者的TCS檢查結(jié)果，PD患者的黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積陽(yáng)性率與ET患者比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝26.68，P＜0.01；表2）。

2.2 TCS用于PD診斷的ROC曲線及診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)

將TCS用于PD診斷及鑒別診斷時(shí)，ROC曲線下面積為A＝0.801，SE為0.041，95%CI為0.721～0.881。當(dāng)其臨界值取0.205時(shí)，敏感度為74.1%，特異度為76.7%，證明其具有良好的診斷及鑒別診斷的價(jià)值（圖1）。

3 討 論

PD是一種以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。以往PD的診斷主要依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，漏診率和誤診率不容小覷。只有當(dāng)黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元減少到正常值的70%以上才會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀。因此，PD患者出現(xiàn)臨床癥狀之前可能已存在較長(zhǎng)的無(wú)癥狀期。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)PD的診斷更加依靠影像學(xué)證據(jù)。

表1 PD患者及ET患者一般資料及TCS檢測(cè)結(jié)果比較Table1 Comparison of demographics and TCS examinations between PD and ET patients

表2 PD患者及ET患者TCS檢測(cè)黑質(zhì)強(qiáng)回聲陽(yáng)性率比較Table2 Comparison of positive rate of TCS between PD and ET patients[n(%)]

圖1 TCS用于PD鑒別診斷的ROC曲線Figure1 ROC curve of PD differential diagnosis by TCS

同時(shí)，我們觀察到很多錐體外系疾病的患者存在相似的臨床表現(xiàn)，如ET患者除表現(xiàn)有姿勢(shì)性震顫外，還合并有靜止性震顫[7]。有的PD患者不單存在靜止性震顫，間或存在姿勢(shì)性震顫[8]。給我們的臨床診斷帶來(lái)一定困難。因此，需要某些客觀的輔助檢查協(xié)助PD的臨床診斷與鑒別診斷[9]。

TCS是一種透過(guò)完整顱骨測(cè)量腦組織回聲強(qiáng)度的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，既往研究結(jié)果證實(shí)基底節(jié)強(qiáng)回聲的產(chǎn)生與組織中鐵含量相關(guān)，這可見(jiàn)于原發(fā)性PD、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹[10]以及認(rèn)知功能障礙綜合征[11]等。中腦黑質(zhì)和蒼白球內(nèi)側(cè)部超聲回聲增強(qiáng)是PD患者顯著的超聲特征[12]。即使是非常輕微的變性損傷，沒(méi)有被核磁等檢查發(fā)現(xiàn)，都有可能被超聲探測(cè)到。中腦黑質(zhì)色素細(xì)胞的缺失是PD退行性變的典型特征，伴隨細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變和膠質(zhì)細(xì)胞增生。膠質(zhì)細(xì)胞的相對(duì)增多及細(xì)胞內(nèi)顯微結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致PD患者黑質(zhì)TCS回聲增強(qiáng)。

本研究結(jié)果顯示，性別、年齡相匹配的PD患者與ET患者的病程與發(fā)病年齡具有顯著性差異。ET患者病程長(zhǎng)于PD患者、發(fā)病年齡遠(yuǎn)早于PD患者。兩組患者中腦面積無(wú)差異；PD患者中腦強(qiáng)回聲面積、中腦強(qiáng)回聲面積占中腦總面積的百分比高于ET患者，具有顯著性差異。以黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積≥0.20cm2為TCS檢查陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)，PD患者陽(yáng)性率明顯高于ET患者，具有顯著性差異。本研究通過(guò)ROC曲線確定，0.205cm2為最佳閾值，這與Gaenslen等[13]及Vlaar等[14]的研究相吻合。Berg等[6]早在2001年即將黑質(zhì)TCS面積0.2cm2作為陽(yáng)性結(jié)果的閾值，但也有研究將0.26cm2作為陽(yáng)性結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論采用哪種診斷標(biāo)準(zhǔn)，TCS均具有較高的診斷敏感度。我們的研究顯示在取0.205作為界值時(shí)，診斷敏感度為74.1%，特異度為76.7%。

TCS具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，在國(guó)際上早有報(bào)道。2008年，Gaenslen等對(duì)60名具有輕度帕金森綜合征癥狀的患者進(jìn)行為期1年的隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行1次TCS檢查，對(duì)不能明確診斷的患者行PET或SPECT檢查，最終39名患者被診斷為PD，10人為非典型帕金森綜合征，TCS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到92.9%。但也有研究顯示TCS診斷PD的敏感度只有50%左右，Vlaar等研究提示TCS將原發(fā)性PD患者與無(wú)黑質(zhì)退行性變患者鑒別開(kāi)的敏感度和特異度分別為50%和82%。這可能與研究中黑質(zhì)TCS陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)及研究方法的差異有關(guān)。

近期有研究報(bào)道[15]，黑質(zhì)TCS檢測(cè)和嗅覺(jué)檢測(cè)兩種快速、安全、簡(jiǎn)易的方法聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PD與ET的鑒別診斷效果比單一方法具有更高的特異性，并且對(duì)早期PD患者的診斷更具幫助。

本研究中PD患者與ET患者入組例數(shù)相對(duì)較少，在今后的研究中將近一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)PD患者的病程及疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，分析不同病程與疾病嚴(yán)重程度是否與黑質(zhì)TCS檢測(cè)級(jí)別呈相關(guān)性。

綜上所述，對(duì)于具有PD樣表現(xiàn)、臨床診斷較為困難的患者，可選用TCS作為輔助診斷工具，TCS結(jié)果陽(yáng)性則可能支持PD診斷，而TCS結(jié)果陰性的患者不可以排除PD診斷，需進(jìn)一步進(jìn)行其他檢查以明確診斷。

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