中藥新藥活心軟膠囊制備工藝研究

許良葵，李宗偉，吳澤鵬

(廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520)

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中藥新藥活心軟膠囊制備工藝研究

許良葵，李宗偉，吳澤鵬

(廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520)

目的：優(yōu)化中藥新藥活心軟膠囊的處方、膠液配比及制備工藝。方法：采用單因素平行試驗對軟膠囊的輔料(稀釋劑、潤濕劑、助懸劑)進行篩選，通過正交試驗對囊殼膠液的配比進行優(yōu)化。結(jié)果：膠囊劑內(nèi)容物的最佳處方為浸膏粉：大豆油∶蜂蠟∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04；囊殼膠液的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶2。結(jié)論：采用優(yōu)選輔料和工藝制備的活心軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，符合膠囊劑的要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

中藥新藥；活心軟膠囊；制備工藝

活心軟膠囊的處方出自《華佗神方》，是由葛根、桂心、獨活、防風(fēng)、當(dāng)歸等中藥加工制成的復(fù)方制劑，具有活血化瘀、舒筋通絡(luò)之功效，適用于中風(fēng)后半身不遂、肢體麻木等后遺癥的防治[1]。軟膠囊是近年來國內(nèi)外迅速發(fā)展的一種劑型，具有生物利用度高、密封性好、外形美觀等優(yōu)點[2]。本研究采用單因素平行試驗對軟膠囊的輔料(稀釋劑、潤濕劑、助懸劑)進行篩選，采用正交試驗對囊殼膠液的配比進行優(yōu)化，確定可供工業(yè)化生產(chǎn)的活心軟膠囊制備工藝，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

微型粉碎機(上海天祥健臺制藥機械有限公司)；膠體磨(頂天輕工機械有限公司)；軟膠囊機( 上海天祥健臺制藥機械有限公司)；片劑崩解儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

活心軟膠囊干浸膏(自制)；大豆油( 藥用級，西安悅來醫(yī)藥科技有限公司 )；石蠟油( 藥用級，遼寧泉瑞試劑有限公司)；聚乙二醇(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司)；蜂蠟(廣州創(chuàng)博化工有限公司)；大豆磷脂(北京美亞斯磷脂有限公司)；明膠(山東吉瑞特明膠有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 原料制備

2.1.1 揮發(fā)油制備 按處方量稱取獨活、桂心、防風(fēng)、當(dāng)歸、芍藥、半夏6味藥材，采用水蒸氣蒸餾法，加 10倍量水，不浸泡，蒸餾提取7h，分取油層，收集揮發(fā)油，密封，置于4℃冰箱保存。

2.1.2 干膏粉制備 ①煎煮法提?。喊刺幏奖壤Q取生葛根、甘草、附子3味藥材，與提取過揮發(fā)油的5種藥材藥渣混合，加10倍量水，煎煮1.0h，提取3次，收集提取液；②醇沉純化：經(jīng)粗濾后，水提液密度為1.10～1.15g/mL，加乙醇使其含醇量為70%，醇沉12h，高速離心，分離上清液，得提取物純化液；③反滲透膜濃縮：純化液經(jīng)微濾、超濾后，再經(jīng)反滲透膜濃縮，壓力控制在0.4MPa以下，得提取物流浸膏；④真空冷凍干燥：流浸膏置于干燥容器內(nèi)，于0℃冷凍過夜，啟動真空冷凍干燥機，待儀器達(dá)到平衡后，冷凍干燥機中干燥30h，收集干膏，粉碎，過100目篩，得干膏粉，密封，置于干燥器中室溫保存。

2.2 內(nèi)容物處方組成研究

2.2.1 稀釋劑 參考軟膠囊生產(chǎn)常用輔料[3-4]，選擇石蠟油、大豆油、PEG400三種稀釋劑進行考察。稀釋劑處方組成及考察結(jié)果見表1。結(jié)果表明，選用石蠟油制成的內(nèi)容物不均勻，容易分層，分層后的再分散性差，穩(wěn)定性差；PEG400、大豆油作為基質(zhì)制成的內(nèi)容物分散性、流動性均比較理想，由于大豆油價格便宜，在干燥時穩(wěn)定性較好，因此選用大豆油為稀釋劑。

表1 稀釋劑種類考察

注：“—”表示差，“+”表示好，“+ + ”表示很好，表2、表3同。

2.2.2 助懸劑、潤濕劑 大豆磷脂是一種常用的乳化劑和濕潤劑，蜂蠟為優(yōu)良的助懸劑。在軟膠囊的制備過程中，兩者配合使用較單獨使用效果好。本實驗以大豆磷脂為濕潤劑、蜂蠟為助懸劑，考察內(nèi)容物的流動性、切斷性，通過沉降容積比測定來衡量其混懸性。結(jié)果表明，大豆磷脂用量為2% ，蜂蠟用量為4%時，內(nèi)容物的流動性及穩(wěn)定性最佳。見表2。

表2 不同濕潤劑與助懸劑用量下混合液的性質(zhì)檢測

2.2.3 內(nèi)容物處方組成 綜合以上結(jié)果，浸膏粉(加揮發(fā)油)中大豆油∶蜂蠟∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04時，藥液黏稠度適中，流動性好，長時間放置不分層，藥物分布均勻，穩(wěn)定性好。結(jié)合服藥方案，最后確定活心軟膠囊(1 000 粒) 的處方組成為浸膏粉(含揮發(fā)油)330g、大豆油 330g、蜂蠟26g、大豆磷脂14g，規(guī)格為0.7g/粒。

2.3 囊材配方設(shè)計與篩選

2.3.1 因素水平范圍確定[3-4]囊材的選用和配比直接關(guān)系到膠囊的成型性與美觀性，其主要包含膠料、增塑劑、水、附加劑四類物質(zhì)。本文擬采用明膠、甘油、水作為囊材并采用L9(34)正交試驗對三者的配比進行優(yōu)化。

明膠與甘油的比例從4∶1～1∶2 范圍均可形成膠皮，但大于3∶1 時膠液黏度大，流動性差，膠皮硬度過大；在3∶1～1∶1 之間時膠皮硬度比較合適；當(dāng)甘油與明膠的比例>2時，膠液比較稀薄，其膠皮彈性較差，容易破裂；當(dāng)甘油與明膠的比例<1時，明膠浸泡膨脹效果差，因此1∶2～2∶1的比例較合適。熔膠溫度選擇70℃、75℃、80℃。

2.3.2 嚢材配比關(guān)系確定 采用L9(34)正交試驗方法，選擇水與明膠比例、明膠與甘油比例、熔膠溫度作為影響因素，設(shè)計三水平，以軟膠囊的崩解時間為指標(biāo)進行考察。稱取明膠適量，采用80%水浸泡膨脹，余下的水和甘油加熱至熔膠溫度，混勻，向其中加入膨脹的明膠，攪拌成均勻的混合液，60℃下靜置，濾過。囊材制成膠囊，測定崩解時間，進行綜合評分，評分標(biāo)準(zhǔn)：11～20min 為81～100分，21～30min 為71～80分，30～40min為61～70分，41～50min 為51～60分，51～60min為41～50分，>60min為11～40分，結(jié)果見表3、表4、表5。

表3 因素水平

表4 L9(34)正交設(shè)計及結(jié)果

由直觀分析可以看出，三個因素對工藝影響的主次關(guān)系為A >B >C。由方差分析結(jié)果可以看出，因素A、 B有顯著性差異(P<0.05)，因素C無顯著性差異(P>0.05)，結(jié)合直觀分析和生產(chǎn)實際確定最佳方案為A2B3C1 ，即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶2 ，熔膠溫度定為70℃。

表5 方差分析

2.3.3 軟膠囊冷卻時間和干燥條件考察 由于囊殼含水量較大，不能直接干燥，為保證膠囊質(zhì)量，必須待冷卻定型后再進行干燥。實驗結(jié)果表明，室溫下在轉(zhuǎn)籠中冷卻6h，膠囊定型較好。選擇適宜的干燥條件對保證軟膠囊的質(zhì)量具有重要意義。本實驗采用轉(zhuǎn)籠干燥法，在30℃下，分別干燥8、10、12、14h后取樣，考察成品的外觀，結(jié)果表明干燥12h時膠囊外表美觀，硬度適宜，崩解時間符合要求。

2.4 軟膠囊制備

本實驗采用壓制法制備軟膠囊，分散介質(zhì)選擇大豆油，以蜂蠟為助懸劑，大豆磷脂為濕潤劑。將助懸劑、潤濕劑熔融于大豆油后，加入干膏粉及揮發(fā)油，充分研磨制成黏稠度適中、流動性較好的藥液，按照明膠∶甘油∶水=2∶1∶2的比例制備囊材，熔膠溫度選擇70℃，室溫下壓制成軟膠囊，制得的軟膠囊于轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷卻6h，在30℃下，干燥12h即得。

2.5 崩解時限檢查

按照以上優(yōu)化工藝制備3批軟膠囊，根據(jù)《中國藥典》附錄ⅫA 崩解時限檢查法測定崩解時限。結(jié)果表明3 批樣品的平均崩解時限為19min，均符合《中國藥典》相關(guān)規(guī)定。

3 討論

“華佗治中風(fēng)半身不遂神方”的藥效已經(jīng)過上千年臨床實踐的驗證，但由于其僅局限于傳統(tǒng)湯劑劑型，服用量大，儲存及攜帶不方便，患者用藥依從性差，不適應(yīng)現(xiàn)代用藥需求。考慮到處方中獨活、桂心、防風(fēng)、當(dāng)歸、芍藥、姜半夏六味藥材均含有一定量的揮發(fā)油，故將其制備成軟膠囊，從而提高其生物利用度，遮蔽藥物氣味，防止揮發(fā)油揮發(fā)，提高患者用藥依從性。

在軟膠囊制備過程中，以蜂蠟為助懸劑時必須注意其加入方法。如果將蜂蠟與浸膏粉直接混合，浸膏粉會較快產(chǎn)生沉積，起不到助懸作用；如果將所有物料混合后一起加熱，放冷后，混合物趨向固態(tài)，基本沒有流動性。只有將蜂蠟與稀釋劑熔融、冷卻后，才能發(fā)揮良好的助懸作用，并保證良好的流動性[5-6]。

本實驗采用壓制法制備活心軟膠囊，內(nèi)容物制備主要以沉降體積比、均勻性和再分散性為考察指標(biāo)，以制成穩(wěn)定性好、分散均勻、具有良好流動性的軟膠囊內(nèi)容物。以崩解時間為考察指標(biāo)，采用正交試驗法對囊材配比進行了優(yōu)化，確定了最佳制備工藝。采用優(yōu)選輔料和工藝制備的活心軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，符合膠囊劑的要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 李揚縝,黃桂興.華佗中風(fēng)方治療中風(fēng)后遺癥54例[C].國際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會論文摘要匯編, 2000:166.

[2] 梁慧慧,蕭偉,徐連明,等.銀翹解毒軟膠囊制備工藝研究[J].中草藥,2013,44(8):965-969.

[3] 李瑾,李盼,王露.中藥軟膠囊滲漏與膠皮處方篩選研究進展[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014, 37(5):93-95.

[4] 劉寶書,王如偉.中藥軟膠囊的輔料與制備工藝研究進展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2010, 29(6):764-767.

[5] 尤依靜,趙美玉.淺析軟膠囊生產(chǎn)工藝[J].中國中醫(yī)藥咨訊,2011,3(4):60.

[6] 高春環(huán).淺析藥用軟膠囊的生產(chǎn)工藝技術(shù)應(yīng)用[J].中國信息化,2013(2):45-47.

(責(zé)任編輯：尹晨茹)

Preparation Technology of Zhongfenghuoxin Soft Capsule

Xu Liangkui,Li Zongwei,Wu Zepeng

(Guangdong Food and Drug Vocational College, Guangzhou 510520, China)

Objective:To optimize the content prescription, glue ratio parameters and preparation technology of huoxin soft capsule.Methods:Single factor parallel experiments were designed to select proportion of the contents (diluent, wetting agent, suspending agent). Orthogonal test was applied to screen the best composition of soft capsule gel.Results:The optimal weight ratio of the contents was as follows: extracts powder∶soybean oil∶beeswax∶Soy lecithin=1∶1∶0.08∶0.04. The best proportion of capsule gel was : gelatin∶glycerol∶water=2∶1∶2.Conclusion:The Preparation technology for huoxin Soft Capsule is rational and the quality is controllable. It is suitable for industrial production.

New Drug of TCM; Soft Capsule; Preparation Technology

2015-03-13

廣東省中醫(yī)藥局科研課題(20132211)

許良葵，廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院講師，研究方向為中藥制劑與劑型改革。

R283

A

1673-2197(2015)14-0016-03

10.11954/ytctyy.201514007