四肢骨肉瘤患者大劑量氨蝶呤化療 63 例報(bào)告

朱兵 吳蘇稼 王臻 于秀淳 孫平

骨肉瘤是常見(jiàn)骨來(lái)源高度惡性腫瘤，以產(chǎn)生骨樣基質(zhì)為病理特征。目前治療多采用化療和手術(shù)為主體的綜合治療。新輔助化療已經(jīng)成為提高骨肉瘤生存率的有效途徑。在化療方案中，大劑量甲氨蝶呤 ( high dose methotrexate，HD-MTX ) 的應(yīng)用是提高療效的主要藥物之一，適度提高給藥劑量可以有效提高 5 年生存率[1]。高劑量給藥存在高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于臨床應(yīng)用的效果及安全性問(wèn)題也存在爭(zhēng)議[2-3]。目前 HD-MTX 廣泛應(yīng)用中還存在著許多不規(guī)范問(wèn)題，該藥物也是導(dǎo)致化療致死的主要原因之一。面對(duì)高并發(fā)癥的發(fā)生率及致死風(fēng)險(xiǎn)，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用中多采用減量化療或改變方案放棄使用，普遍沒(méi)有達(dá)到方案設(shè)計(jì)中應(yīng)有的血藥濃度。這導(dǎo)致一方面抗腫瘤效果存在異議；另一方面，在足量應(yīng)用中對(duì)可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥處理不及時(shí)和認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至有些骨腫瘤治療中心因條件所限和認(rèn)識(shí)不足放棄了使用。2009 年 2 月至 2010 年 12 月收集國(guó)內(nèi) 5 家腫瘤中心針對(duì)骨肉瘤聯(lián)合開(kāi)展的隨機(jī)、對(duì)照、多中心化療結(jié)果，旨在分析重組人血管內(nèi)皮素在骨肉瘤化療中的作用及使用的安全性[4]；現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者診斷均經(jīng)穿刺或切開(kāi)活檢證實(shí)；至少有 1 個(gè)雙徑可測(cè)量病灶，X 線片、CT 或 MRI 測(cè)量病灶＞20 mm；身體狀況尚好，ECOG 評(píng)分 0～2 分；年齡至少 10 歲，性別不限；既往使用化療藥物受試者，至少經(jīng)過(guò) 4 周的清除期；符合化療的指征和基本要求；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；既往對(duì)生物制劑無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；自愿參加，能配合試驗(yàn)觀察，簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)確認(rèn)其它部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的患者；妊娠及哺乳期婦女；有嚴(yán)重心臟疾病患者；有不易控制的精神、神經(jīng)疾患或精神障礙、依從性差的患者；同時(shí)參與其它臨床試驗(yàn)患者；研究者認(rèn)為有不宜參加本試驗(yàn)的其它情況。

退出標(biāo)準(zhǔn)：患者疾病惡化，須要立即給予其它治療的患者；出現(xiàn)嚴(yán)重毒性或不能耐受治療者；推遲 2 周以上的治療者；患者本人要求退出試驗(yàn)或研究者認(rèn)為從醫(yī)學(xué)上的須要退出本研究者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：不符合入組標(biāo)準(zhǔn)者；不遵守試驗(yàn)要求、明顯違反本方案、或中途改用其它藥物治療者；因不良反應(yīng)而出組的病例不可評(píng)價(jià)療效，但其不良反應(yīng)將列入統(tǒng)計(jì)；主要觀察指標(biāo)缺少，資料明顯不全者。

本研究應(yīng)用的 HD-MTX 病例均選自該研究的入選病例。在手術(shù)前后的貫序化療中，該藥均為首次用藥，與其它化療藥物及實(shí)驗(yàn)對(duì)象重組人血管內(nèi)皮抑制素 ( 國(guó)藥準(zhǔn)字 S20050088，山東麥得津生物制藥有限公司 ) 間隔至少 2 周，可以不考慮其它藥物的影響。

二、一般資料

收集 2009 年 2 月至 2010 年 12 月國(guó)內(nèi)五所醫(yī)院( 南京軍區(qū)總醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)、濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院 ) 的 63 例骨肉瘤患者 ( 分為實(shí)驗(yàn)組 32 例、對(duì)照組 31 例 )，兩組剔除和脫落患者 9 例 ( 實(shí)驗(yàn)組 3 例，對(duì)照組 6 例 )，有效病例 54 例，其中實(shí)驗(yàn)組 29 例，對(duì)照組 25 例。實(shí)驗(yàn)組男 18 例，女 11 例，年齡 9～35 ( 平均 16.5 )歲；腫瘤部位股骨遠(yuǎn)端 17 例，脛骨上端 7 例，肱骨近端 5 例。對(duì)照組男 18 例，女 7 例；年齡 11～43 歲 ( 平均 18.7 ) 歲；腫瘤部位股骨遠(yuǎn)端 16 例，脛骨上端 7 例，肱骨近端 3 例。

三、治療方案

甲氨蝶呤 ( methotrexate，MTX ) ( 甲氨蝶呤注射液，進(jìn)藥準(zhǔn)字 H20090208，輝瑞制藥有限公司 ) 在治療組與對(duì)照組給藥劑計(jì)量與方式均相同。根據(jù)實(shí)驗(yàn)方案，術(shù)前化療由 HD-MTX、順鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺組成并貫序給藥，第 1 次給藥均為HD-MTX，各中心均按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量給藥，并根據(jù)自身情況及患者情況適當(dāng)調(diào)整：第 1 天接受給藥前的水化并堿 ( 碳酸氫鈉 ) 化，1.0 / 次，3 / 日，開(kāi)始?jí)A化血液，并開(kāi)始記錄出入量；第 2 天給藥，按計(jì)劃給藥劑量為 8 g / m2，在 6 h 內(nèi)用完，給藥 8 h 后肌注 15 mg 四氫葉酸鈣解救，每 6 h 一次，連續(xù) 72 h，并在給藥后 24～72 h 監(jiān)測(cè)血藥濃度至＜1 mmol / L，對(duì)于明顯異常值連續(xù)監(jiān)測(cè)至正常。

其它藥物包括順鉑 120 mg / m2，靜脈滴注，第15 天給藥；阿霉素 60 mg / m2，靜脈滴注，第 15、16 天給藥；異環(huán)磷酰胺 1.0～1.5 g / m2，靜脈滴注，第 29～33 天連續(xù)給藥。此外，實(shí)驗(yàn)組加用重組人血管內(nèi)皮抑制素，15 mg / 天，靜點(diǎn)，第 1～14 天及第29～42 天給藥。對(duì)照組不用重組人血管內(nèi)皮素。

以上 4 種藥貫序給藥組成 1 個(gè)周期，術(shù)前化療1 個(gè)周期。術(shù)前化療后 2 周行腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后2 周重復(fù)術(shù)前化療方案 3 個(gè)周期貫序給藥。

手術(shù)方法：對(duì)于病變侵襲范圍大，不適宜保肢的患者行截肢術(shù)。對(duì)于有保肢條件的患肢根據(jù) X 線片、CT、MRI 等影像學(xué)資料確定截骨平面，截除瘤段后采用腫瘤型人工關(guān)節(jié)重建或相應(yīng)的生物重建。所有切除標(biāo)本送病理學(xué)檢查。

四、隨訪方法

所有入組患者均為住院患者，因此未進(jìn)行出院后的連續(xù)隨訪。分析給藥 2 周內(nèi)患者的情況。

五、安全性評(píng)估價(jià)指標(biāo)

血液及生化資料等所有的毒性評(píng)估根據(jù) ( the national cancer institute common terminology criteria for adverse event，CTCAE ) v4.0 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝、腎、血液學(xué)及黏膜毒性等[5]。若同一毒性反應(yīng)在本治療過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)，則記錄最嚴(yán)重的 1 次。由主管醫(yī)生評(píng)估不良事件與驗(yàn)證藥物之間的關(guān)系。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理結(jié)果，給藥劑量資料采用±s的形式。

結(jié) 果

本研究共 60 例接受了 HD-MTX 治療，共給藥 186 個(gè)周期，各中心總 HD-MTX 給藥平均劑量為 7.45 g / m2。在 186 個(gè)給藥周期中，均常規(guī)進(jìn)行了血藥濃度的監(jiān)測(cè)，血藥濃度給藥后 24 h＞20 μm占 27.9%，48 h 后占 1%。隨訪時(shí)間 3.6～39.3 ( 平均21.3±12 ) 個(gè)月。兩組總無(wú)進(jìn)展生存率為 37.0% ( 20 /54 )，總生存率為 66.7% ( 36 / 54 ) (表1)。

表1 各中心 HD-MTX 平均給藥劑量及次數(shù)Tab.1 The average dose and number of HD-MTX in all the 5 hospitals

谷丙轉(zhuǎn)氨酶最大值 2133 mmol / L，＞800 mmol / L共發(fā)生 4 例次 ( CTCAE 4 度 )，200～800 mmol / L( CTCAE 3 度 ) 發(fā)生 15 例次，占 10%；在 HD-MTX給藥劑量＞8.0 g 的 37 個(gè)周期中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率為 72%，均發(fā)生時(shí)間在給藥后 2 周內(nèi)。肌酐最大值 190 mmol / L ( CTCAE 2 度 )，腎功能異常4 例次 ( CTCAE 2 度 )，這 4 例次 HD-TX 的給藥劑量均＜8.0 / m2，發(fā)生時(shí)間在給藥后 1 周內(nèi)。在 186個(gè)周期中，嚴(yán)重肝損害發(fā)生率為 4.8% ( 9 / 186 )，嚴(yán)重腎功能損害發(fā)生率為 2.2% ( 4 / 186 )。死亡1 例，除死亡病例外無(wú)不可逆肝腎損害發(fā)生。

最早出現(xiàn)的不良反應(yīng)為皮膚過(guò)敏反應(yīng)，均在給藥后 1～24 h 出現(xiàn)，表現(xiàn)為皮膚潮紅，紅斑丘疹等，在有記錄的病例中發(fā)生率為 18.8% ( 6 / 32 )。這 6 例中，出現(xiàn)口腔炎、黏膜潰瘍及腹脹、腹瀉 4 例，程度達(dá)到 CTCAE 3～4 度，出現(xiàn) IV 度骨髓抑制 5 例。而其余 28 例中 I～I(xiàn)I 度骨髓抑制發(fā)生率為 45%，IV 度骨髓抑制發(fā)生率 12%，口腔炎發(fā)生率為13.5%，發(fā)生在給藥后 5～7 天，經(jīng)對(duì)癥治療后 1 周左右緩解。出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)后的肝腎損害和骨髓抑制并發(fā)癥的發(fā)生率及程度，較沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)的病例無(wú)差別。嘔吐、腹脹、腹瀉等不同程度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率＞90%，程度在 CTCAE 1～4 度，持續(xù)時(shí)間＜1 周，均在止吐、對(duì)癥等藥物控制下可耐受。

典型病例：患者，男，16 歲。HD-MTX 給藥后死亡。體表面積 1.74，HD-MTX 給藥總劑量為12 g，6.897 g / m2，為初始化療用藥。給藥異常后化驗(yàn)結(jié)果顯示血藥濃度 24 h＞100 μm。給藥后 3 天出現(xiàn)高熱、嚴(yán)重肺部感染，給藥后第 5 天出現(xiàn)呼吸困難及嚴(yán)重骨髓抑制，全血細(xì)胞分析結(jié)果示：白細(xì)胞為 0.1×109/ L，血小板為 21×109/ L ( CTCAE 4 度 )；總膽紅素為 97.8 μmmol / L ( CTCAE 3 度 )；腎功能不全，肌酐高達(dá) 190 mmol / L ( 2 度 )，血尿素氮16.0 mmol / L ( CTCAE 2 度 )。給藥后第 6 天死于肺部感染致呼吸衰竭，高熱并伴 IV 度骨髓抑制及肝腎損害。

討 論

本臨床研究為國(guó)內(nèi)首個(gè)開(kāi)放的多中心骨肉瘤化療研究，主要觀察在 MTX、順鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺四藥聯(lián)合化療的同時(shí)隨機(jī)增加重組人血管內(nèi)皮抑制素，觀察在骨肉瘤化療中是否具有輔助效果。2010 年 Rossi 等[6]報(bào)告了重組人血管內(nèi)皮抑制素潛在的治療效果，但是在本項(xiàng)研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其針對(duì)骨肉瘤的效果，也可能考慮是樣本數(shù)量較小的原因[4]?；仡檶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，雖然存在許多不足，但仍然體現(xiàn)了近年來(lái)化療的最新?tīng)顟B(tài)。就 HD-MTX 而言，為化療的首次用藥，沒(méi)有其它化療藥物的影響，為其在應(yīng)用狀態(tài)的研究提供了良好的基礎(chǔ)?？偨Y(jié)其應(yīng)用情況，有利于發(fā)現(xiàn)使用中的問(wèn)題，從而進(jìn)一步加深對(duì) HD-MTX 使用安全性的認(rèn)識(shí)。各中心之間由于用藥習(xí)慣、條件及患者等多方面因素影響，給藥劑量存在差異，但是多中心的平均藥量為 7.45 g / m2，基本與試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥量接近，從而能夠反映出給藥的現(xiàn)狀及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。給藥后均對(duì)血藥濃度的變化進(jìn)行了血清學(xué)檢測(cè)，較為標(biāo)準(zhǔn)的水化及堿化，肝腎功能的監(jiān)測(cè)，及時(shí)的葉酸解救等步驟，對(duì)給藥后患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)不良反應(yīng)也作了觀察。

由于地域、條件及不同給藥常規(guī)等的影響，HD-MTX 的臨床應(yīng)用存在很大差異，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告的大劑量很多都未達(dá)到國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)，使國(guó)內(nèi)、外使用的效果不能在同一水準(zhǔn)上進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[7-11]。小劑量導(dǎo)致的耐藥與大劑量的毒副反應(yīng)影響了臨床應(yīng)用與療效[8-9]。這也是國(guó)內(nèi)外很多作者對(duì) HD-MTX 療效存在質(zhì)疑的原因之一[2-3,12]。本研究中也存在劑量上的較大差異，范圍在 5.077～9.33 g / m2，加之樣本量較小，沒(méi)有達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道12.0 g / m2普遍的水平[4]，本研究的患者無(wú)進(jìn)展生存率不足 40%，是否與 HD-MTX 的劑量不足有關(guān)？尚需大樣本的研究驗(yàn)證。

回顧 HD-MTX 對(duì)骨肉瘤的治療，自 1972 年起，Jaffe，Rosen 和 Frei 等就先后開(kāi)始了臨床應(yīng)用，大量的文獻(xiàn)報(bào)告證實(shí)了，HD-MTX 可明顯改善骨肉瘤患者預(yù)后。但是其有效性和高并發(fā)癥的發(fā)生率始終存在爭(zhēng)議[1-3,13-14]。有研究報(bào)道，含有異環(huán)磷酰胺的化療方案會(huì)增加發(fā)生血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)；但以大劑量 MTX 為主的不含異環(huán)磷酰胺的方案，在其療效相近的前提下，安全性更高[2]。有報(bào)道，在 HD-MTX給藥的 1553 個(gè)周期中延遲排泄發(fā)生率為 8% 左右，且均發(fā)生在腎功能不全的患者中[2]。因此，腎臟功能應(yīng)該是早期監(jiān)護(hù)的主要臟器。HD-MTX 有導(dǎo)致嚴(yán)重肺損害的可能性[15]。本組 1 例死亡病例同樣出現(xiàn)了 IV 度肝功能損害及 II 度腎功能損害，在排泄障礙的肝腎功能不全基礎(chǔ)上發(fā)生不可逆的肺損害和骨髓抑制為主要死因。當(dāng) HD-MTX 劑量＞10.0 g / m2時(shí)，會(huì)影響腎肌酐清除率，增加腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)[8-9,14]。本組當(dāng) MTX 劑量＞8.0 g / m2時(shí)，肝功能異常數(shù)值明顯增加，但腎功能影響與劑量關(guān)系并不明顯。本組劑量與腎功能損害的發(fā)生沒(méi)有直接關(guān)系，可能與水化、堿化不足、藥物過(guò)敏反應(yīng)、重要臟器損害的發(fā)生及 MTX 排泄延遲導(dǎo)致產(chǎn)生大量羥化 MTX 造成肝損害等有關(guān)[16]?？赡苡捎诮y(tǒng)計(jì)數(shù)量不足，化驗(yàn)結(jié)果存在空缺和不連貫，因此并沒(méi)有因過(guò)敏反應(yīng)而至肝腎損害和骨髓抑制加重的現(xiàn)象。但文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與臟器損害及骨髓抑制的嚴(yán)重狀況有關(guān)，因而最早出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及即時(shí)處理是避免隨后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。建議給藥后如出現(xiàn)皮膚的過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)強(qiáng)化血藥濃度變化的監(jiān)測(cè)，并增加葉酸解救的單次用量和時(shí)間，以預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[9,16]。

由于該藥物的高毒性反應(yīng)的出現(xiàn)存在著不確定性，每次化療患者的身體狀態(tài)及個(gè)體化的差異明顯，反復(fù)用藥易于出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致代謝障礙。因此，加深對(duì)藥物作用規(guī)范化的認(rèn)識(shí)，才有可能提高使用的安全性。研究表明，HD-MTX 給藥劑量及給藥時(shí)間，對(duì)峰值血藥濃度都有影響，合理的血藥濃度對(duì)于療效至關(guān)重要。強(qiáng)調(diào)血藥濃度應(yīng)該達(dá)到至少 1000 μm，才能獲得較好的臨床效果。但是＞1500 μm 的血藥濃度用藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅度增加而影響預(yù)后。過(guò)高的血藥濃度和給藥劑量并不能提高療效，反而因?yàn)檠憾拘院透文I毒性的增加對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利的影響[3]。另一方面，藥物濃度的高低與抗腫瘤效果也直接相關(guān)[13]，即使是 40 歲以上的成年人，對(duì)于藥物的代謝能力雖不比兒童，但是遵循用藥原則仍然可以獲得良好的安全性[14,16]。

所謂的規(guī)范化用藥應(yīng)包括以下問(wèn)題：( 1 ) 給藥前一天水化及堿化，建議水化量應(yīng)該在 4.5 L / m2，水化時(shí)間不少于用藥后 24 h，充分水化有利于藥物自腎臟直接迅速排泄，降低飽和濃度，減少排泄過(guò)程對(duì)腎小管的損害[12]；同時(shí) MTX 在體內(nèi)停留時(shí)間縮短，有利于減少在肝臟中的代謝量，減少其代謝產(chǎn)物 7-OH-MTX 產(chǎn)生量，因?yàn)楦闻K損害的發(fā)生與7-OH-MTX 的濃度高低直接相關(guān)[16]。另外，堿化標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到尿中 pH 值至少為 8。MTX 在腎臟中的排泄與尿中 pH 值高低有關(guān)，當(dāng) pH 為 5～7 時(shí)，飽和度為 48 g / L；當(dāng) pH＞8 時(shí)，飽和度增加到 400 g / L，排出能力提高近 10 倍[3,7]。若代謝產(chǎn)物 7-OH-MTX難溶解從腎臟排出，則易導(dǎo)致腎臟小管堵塞和毒性，充分的堿化是加速排泄，提高給藥劑量的安全保障之一。( 2 ) 文獻(xiàn)推薦給藥時(shí)間及濃度持續(xù)靜點(diǎn)在 4～6 h，給藥量在 8～12 g / m2，多數(shù)情況下應(yīng)達(dá)到 12 g / m2，以使達(dá)到足夠血藥濃度和適度的曲線下面積 ( AUC )，即作用時(shí)間[3,13]。為提高安全性，很多作者進(jìn)行了大量的藥代動(dòng)力學(xué)研究及給藥方式的研究[7-8,11,13]，均支持上述方式。( 3 ) 用藥后的臨床觀察。觀察內(nèi)容應(yīng)包括消化道反應(yīng)，惡性、嘔吐、腹脹、腹瀉等；皮膚過(guò)敏表現(xiàn)包括皮膚潮紅、皮疹等；隨后幾日的口腔炎及神經(jīng)毒性表現(xiàn)，呼吸功能，尿量等[7-11]。觀察這些表現(xiàn)的程度可以間接地反應(yīng)對(duì)藥物的耐受性及毒性反應(yīng)程度。( 4 ) 血藥濃度監(jiān)測(cè)及葉酸解救。血藥濃度監(jiān)測(cè)是保肢安全用藥及了解用藥濃度是否達(dá)到有效劑量的重要依據(jù)，建議至少檢查給藥后 0 h 及 24 h 的血藥濃度，前者反應(yīng)了最高濃度值，后者代表了排泄的速度及體內(nèi)殘留量，如果給藥后 24 h 仍在＞100 μm，應(yīng)繼續(xù)連續(xù)監(jiān)測(cè)至＜1 μm，以了解 AUC 變化及大小。延遲代謝會(huì)使 AUC 明顯增高，毒性反應(yīng)有增加可能，須提高葉酸解救的量及時(shí)間[9-10,13]。充分足量地解救可以明顯減少消化道潰瘍的發(fā)生及減輕潰瘍嚴(yán)重程度，也有利于重要臟器的保護(hù)。公認(rèn)的葉酸解救量為 9～15 mg，1 / 6 h，共 10～12 次，當(dāng)出現(xiàn)藥物體內(nèi)排泄延遲及過(guò)敏反應(yīng)等異常表現(xiàn)時(shí)可增加用量至 60 mg，延長(zhǎng)用藥至 1 周左右。( 5 ) 早期的肝腎功能監(jiān)測(cè)。肝腎功能的監(jiān)測(cè)應(yīng)該在給藥后 24 h 內(nèi)進(jìn)行，以便及早發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素及腎功能中肌酐的變化情況，對(duì)于有腎臟功能不全、高齡或高危的患者應(yīng)在給藥前后監(jiān)測(cè)血、尿中的 β 微球蛋白[9]，與肌酐相比能夠更加準(zhǔn)確的反應(yīng)出腎臟排泄功能狀態(tài)。( 6 ) 有效地進(jìn)行常規(guī)的抗過(guò)敏治療及觀察。給藥前可使用鹽酸異丙嗪、甲潑尼龍、葡萄糖酸鈣等預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。給藥中至給藥后均應(yīng)不間斷的觀察皮膚有無(wú)潮紅、丘疹等過(guò)敏表現(xiàn)。

根據(jù)各中心登記結(jié)果顯示，本研究中生化結(jié)果的檢測(cè)普遍延遲，最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)給藥后 7 天，沒(méi)有在給藥后 24 h 內(nèi)的結(jié)果，沒(méi)有反映出 HD-MTX 給藥后早期的肝腎功能變化情況，此可能與試驗(yàn)設(shè)計(jì)以重組人血管內(nèi)皮抑制素為中心的方案有關(guān)。忽略了對(duì) HD-MTX 給藥后的早期監(jiān)測(cè)，潛在的增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)。

雖然，本研究中 HD-MTX 的應(yīng)用存在如劑量偏低、血生化監(jiān)測(cè)不及時(shí)及血藥濃度監(jiān)測(cè)不充分等問(wèn)題，還出現(xiàn) 1 例給藥后至肺損害感染和多臟器衰竭的死亡病例，但仍較好地反映出了 HD-MTX 應(yīng)用現(xiàn)狀。通過(guò)對(duì)應(yīng)用結(jié)果的回顧發(fā)現(xiàn)問(wèn)題與不足，總結(jié)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行安全性分析，為今后的合理應(yīng)用提供了有利的數(shù)據(jù)支持，也為提高臨床應(yīng)用的安全性提供了依據(jù)。

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