多中心性骨肉瘤治療及預后六例報告

張增亮 李南 陳秉耀 宋光澤 王碩 韋興

多中心性骨肉瘤 ( multifocal osteosarcoma，MFOS ) 這一概念最早是于 1936 年由 Silverman 提出，是指在患者初次就診時，存在兩個或者兩個以上的骨肉瘤病灶，初次就診時無肺部或者其它軟組織的轉移[1-4]。該病發(fā)病率很低，僅占骨肉瘤患者的1%～10%，對放療、化療均不敏感，預后差[5-9]。MFOS 是多中心起源還是轉移，目前仍沒有定論。Amstutz[3]對此概念進行了完善，并提出了 MFOS Amstutz 分型。2010 年 3 月至 2014 年 12 月，我院共收治 6 例 MFOS 患者，現將其治療及預后情況總結如下。

資料與方法

一、一般資料

本組 6 例，其中男 4 例，女 2 例，中位年齡為13 ( 5～16 ) 歲。按 Amstutz 分型，I 型 4 例 ( A1～A4 )，III A 型 2 例 ( B1、B2 )。所有患者有臨床表現后行影像學檢查及病理學檢查證實多中心骨肉瘤診斷，初次就診時均無明確的肺部病灶，其中 III A 型的 2 例在治療過程中分別在初診后 6 個月及 13 個月出現第 2 處骨肉瘤病灶 (表1)。I 型的 4 例在診斷時堿性磷酸酶明顯升高 ( 均＞1500 U / L )。X 線片主要表現是在病變區(qū)有斑點狀的骨破壞，邊緣有骨質密度增高，周圍可見骨膜反應及可見 Codman三角，鄰近軟組織腫脹，內見斑片狀高密度影，邊界不清；全身骨掃描可見至少 2 處的放射性濃聚區(qū)( 圖 1～2 )。病理證實骨肉瘤。

二、治療方法

A1 患者在確診多發(fā)性骨肉瘤后因經濟原因放棄治療，其余 5 例均給予 MAPI 方案，其 1 個周期的用藥為：第 1～2 天給予阿霉素 60 mg / m2，1 次 /天；第 3 天給予順鉑 100 mg / m2，1 次 / 天；第 14 天給予甲氨蝶呤 8～12 g / m2、長春新堿 1.4 mg / m2，1 次 / 天；第 21～25 天給予異環(huán)磷酰胺 12.5 g / m2，1 次 / 天。前、后 2 次化療間隔時間為 3 周。其中有4 例 ( A3、A4、B1、B2 ) 在接受 1～2 次化療后給予手術治療，手術以切除最大瘤體為主。

三、隨訪方法

所有患者均進行隨訪。繼續(xù)治療者門診隨訪，放棄治療者電話隨訪，每 3 周隨訪 1 次。

四、統計學分析

累積生存率采用 SPSS 16.0 軟件 Kapla-Meier 曲線進行計算。

結 果

生存情況：本組中 1 例 ( A1 ) 因經濟原因放棄治療，存活 5 個月，因呼吸衰竭死亡。其余 5 例均接受了阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤及異環(huán)磷酰胺的聯合化療方案：其中 1 例 ( A4 ) 發(fā)病至今 4 個月，仍在治療中；1 例 ( A2 ) 接受 6 次聯合化療，因家屬不同意未進行手術治療，生存 19 個月，因呼吸衰竭死亡；1 例 ( A3 ) 因右大腿疼痛劇烈，行截肢術，術后存活6 個月，生存時間短，可能與手術后因傷口愈合需要時間、不能及時化療有關，最終死亡原因為左肩部腫物快速生長，皮膚破潰，導致局部感染、高熱，進而全身感染；1 例 ( B1 ) 接受手術及 3 次化療后存活 13 個月死亡，死亡原因為消化道出血引起的循環(huán)衰竭；1 例 ( B2 ) 接受手術聯合 4 次聯合化療后，生存18個月，因呼吸衰竭死亡。12 個月累積生存率60%，18 個月累積生存率 20% ( 表 2，圖 3 )。

表1 患者一般情況Tab.1 General conditions of the patients

圖1 病例 A4，女，12 歲 a：全身骨掃描提示右肱骨近端、顱骨、右脛骨近端放射性濃聚灶；b～c：X 線片顯示右肱骨近端及右脛骨近端骨密度明顯增高；d：右肱骨 MRI 顯示巨大軟組織腫塊；e～f：顯示右肱骨及頭部腫物大體照；g：右上肢截肢后大體標本；h：右上肢截肢后 X 線片表現Fig.1 A 12-year-old female patient ( A4 ) a: A whole body bone scan showed multiple foci in the right proximal humerus, skull and proximal tibia with abnormal bone uptake; b-c: The X-ray showed pure and patchy osteosclerotic lesions in the right proximal humerus and proximal tibia; d: The MRI in the right proximal humerus showed a great mass of soft tissues; e-f: The picture of the right proximal humerus and skull; g: The postoperative sample of the right proximal humerus; h: The postoperative X-ray of the right proximal humerus

圖2 A2，男，14 歲。全身骨掃描：顱骨多發(fā)，雙側肩關節(jié)，肋骨多發(fā)，胸腰椎，骨盆、髖臼，股骨、脛骨等多處放射性濃聚區(qū)。右股骨、肱骨正側位 X 線片顯示骨密度增高伴軟組織腫塊Fig.2 A 14-year-old male patient ( A2 ). A whole body bone scan showed multiple foci in the skull, bilateral shoulder joints, ribs,vertebra thoracalis, vertebra lumbalis, pelvis, acetabular bone, femur and tibia with abnormal bone uptake. The anteroposterior and lateral X-ray showed pure and patchy osteosclerotic lesions in the right proximal tibia and proximal humerus with a great mass of soft tissues

圖3 生存曲線Fig.3 The overall survival of the patients

討 論

一、流行病學

MFOS 好發(fā)于青少年，國內報道男性發(fā)生率較女性高，國外的報道男女比例基本相同[10]。本單位收治的 6 例均為青少年，男 4 例，女 2 例，這與文獻報道相符。MFOS 的發(fā)病部位多見于長骨的干骺端、骨盆、脊柱以及肋骨，本組 6 例中先后均出現股骨及脛骨的病灶，與文獻報道的以股骨遠端和脛骨近端為高發(fā)部位一致。

MFOS 的診斷有以下依據：( 1 ) 發(fā)病迅速，多個骨肉瘤病灶同時、對稱出現；( 2 ) 各個病灶的大小及病理分級類似；( 3 ) 通常單個骨肉瘤很少見骨轉移；( 4 ) 患者沒有 Paget 病，沒有接觸過大量的放射線及致癌物質。本單位 MFOS 的發(fā)生率為 11.3%( 6 / 53 )，與文獻報道的 10% 接近[9]。

二、發(fā)病機制

1. 多中心還是轉移：MFOS 到底是轉移還是多中心，目前仍存在爭議。多數學者認為骨肉瘤是多中心起源的，骨肉瘤很少通過骨轉移，其它部位骨骼病變可能因為病灶小，未及時發(fā)現，認為發(fā)病時即存在多中心病變[11-12]。本組病例中，4 例在初診時即存在多處骨肉瘤病灶，支持多中心起源的學說。還有部分學者認為，MFOS 為一個骨肉瘤病灶轉移到其它部位所致，即轉移起源論[10,13]。本組病例中 B2 患者初診時僅發(fā)現右股骨遠端腫瘤，術前化療及右髖離斷術后 ALP 從 4047 U / L 下降為72 U / L， LDH 從 890 U / L 降為 148 U / L，證實其治療效果較滿意，術后行 ADMI 方案化療 1 個周期后，因經濟情況放棄化療，術后 9 個月復查肺 CT 發(fā)現左肺門巨大轉移灶，但頭顱 CT 未見異常，術后12 個月全身骨掃描提示顱骨代謝異常，進一步影像學證實顱骨病灶，行局部放療 1 個周期，并行化療2 個周期，最終因左肺巨大占位、雙側胸腔積液，引起呼吸困難、呼吸衰竭死亡，共存活18個月。結合本例情況，該患者肺部病灶出現時頭顱 CT 并未見異常，入院時骨掃描顱骨未見異常，在發(fā)現肺轉移后 3 個月，骨掃描及 MRI 才證實顱骨存在病灶。筆者認為 MFOS 有骨轉移可能性，而關于多中心骨肉瘤的發(fā)病機制尚須進一步的研究來證實。

表2 患者治療情況及預后Tab.2 Treatment and prognosis of the patients

2. 基因學研究：骨肉瘤的發(fā)生是多基因、多步驟、多階段、多重損傷并存的過程。大多學者認為，由于細胞核 DNA 分子破壞，細胞不能修復受損的 DNA 分子，其繼續(xù)存在并復制可激活癌基因和 ( 或 ) 抑癌基因異常，則可發(fā)展成為骨肉瘤。郭衛(wèi)等[14]對國內情況進行報道，46 例骨肉瘤中 27 例( 58.7% ) 有 p53 蛋白高表達，有肺轉移的為 75%，無轉移者為 55.5%。國外也有研究顯示，在 MFOS的患者中 p53 基因突變發(fā)生率很高，這強烈提示 p53基因在 MFOS 的發(fā)病中起重要作用[15]。

三、診斷

MFOS 的診斷主要依靠影像學及病理診斷。影像學包括 X 線或 CT 檢查，大病灶表現為骨質破壞明顯，骨髓腔密度增高，呈團塊狀硬化改變，骨膜反應明顯，可見層狀骨膜反應及 Codman 三角，周圍可見不規(guī)則軟組織腫塊形成，而多發(fā)的小病灶多表現為骨質內圓形或者橢圓形的高密度灶，骨皮質尚連續(xù)，無明顯骨膜反應及軟組織腫塊。MRI 影像學表現：骨質破壞，呈長 T1、長 T2信號，可累及骺板及骨骺，皮質低信號影局部中斷；骨膜反應，皮質增厚或放射狀低信號影；軟組織腫塊，呈稍長 T1、稍長 T2信號；髓腔內跳躍性病灶，遠處骨質出現片狀長 T1、長 T2信號，STIR 序列呈高信號，與腫瘤之間存在正常骨質，增強后可見環(huán)狀或不規(guī)則強化。MRI 不但能清楚顯示骨肉瘤的軟組織腫塊，而且能顯示腫瘤對周圍肌肉、血管的侵犯程度，有利于手術方案的制訂。全身骨顯像 ( ECT ) 可以協助診斷全身骨骼發(fā)病情況。

除影像學檢查外，堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶可以作為判斷骨肉瘤發(fā)展程度的重要指標，本組中有 5 例在初診時血清堿性磷酸酶升高在 1500 U / L以上，同時乳酸脫氫酶也明顯升高。B1 患者手術后 ALP 及 LDH 分別為 204 U / L、184 U / L，去世前ALP 達到了 4134 U / L，LDH 達到了 1643 U / L。

四、治療及預后

MFOS 發(fā)病率低，臨床相關研究較少，病情進展較快，臨床預后較差。目前對 MFOS 的生存率及療效尚缺乏大宗病例統計。Bacci 等[7]統計 42 例MFOS 患者，經過積極的綜合治療后，中位生存時間僅 23 個月，其中病灶的數目、原發(fā)病灶是否手術、多發(fā)瘤灶的手術數目影響患者的預后。MFOS治療原則與骨肉瘤基本相同，大劑量的化療聯合手術的綜合治療模式[7,16-17]。阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺聯合的方案是目前公認的對骨肉瘤最有效的新輔助化療方案之一[17]。MFOS 采用手術切除最大瘤體，會減輕疼痛，減少瘤體負荷，增加化療藥物的作用強度，但有時會因圍手術期而耽誤化療時間，加劇其它部位腫瘤的生長，存活時間可能會更短。陳秉耀等[18]采用微波滅活治療骨肉瘤也有一定的療效。對于 MFOS 較小的病灶是否可以選擇微波滅活，進而對多部位腫瘤進行干預，值得進一步探討。

筆者認為化療不能按計劃完成也是 MFOS 療效差的原因之一。部分患者因全身情況差不能耐受化療，部分因經濟原因不能使用化療藥物，最終規(guī)律治療的患者較少。本組 6 例僅有 2 例相對規(guī)律治療并最終在醫(yī)院去世，其他患者均最后放棄治療出院?；熤?，患者及家屬對治愈此病信心不足，悲觀、情緒差，也是不能堅持化療的一個原因。我科試行聯合精神衛(wèi)生科協助藥物及心理治療，取得一定療效。ADMI 化療方案證實為骨肉瘤的標準治療方案，初診時就多處骨肉瘤病灶的患者較單一病灶患者化療反應明顯差[13]。

總之，MFOS 發(fā)病率低，好發(fā)于青少年，疾病進展迅速，對手術及化療的反應差，預后差，堅持化療有可能會延長 MFOS 患者的生存期。對該疾病需要進行更深層面的研究，更深入地認識該疾病，從而更好地指導臨床治療，改善預后。

[1] Silverman G. Multiple osteogenic sarcoma. Arch Pathol, 1936,21(5):88-95.

[2] Daffner RH, Kennedy SL, Fox KR, et al. Synchronous multicentric osteosarcoma: the case for metastases. Skeletal Radiol, 1997, 26(10):569-578.

[3] Amstutz HC. Multiple osteogenic sarcomata-metastatic or multicentric? Report of two cases and review of literature.Cancer, 1969, 24(5):923-931.

[4] Parham DM, Pratt CB, Parvey LS, et al. Childhood multifocal osteosarcoma. Clinicopathologic and radiologic correlates.Cancer, 1985, 55(11):2653-2658.

[5] Jones RD, Reid R, Balakrishnan G, et al. Multifocal synchronous osteosarcoma: the Scottish bone tumour registry experience. Med Pediatr Oncol, 1993, 21(2):111-116.

[6] Jaffe N, Pearson P, Yasko A, et al. Single and multiple metachronous osteosarcoma tumors after therapy. Cancer,2003, 98(11):2457-2466.

[7] Bacci G, Fabbri N, Balladelli A, et al. Treatment and prognosis for synchronous multifocal osteosarcoma in 42 patients. J Bone Joint Surg Br, 2006, 88(8):1071-1075.

[8] Campanacci M. Bone and soft tissue tumors. 2nd ed. Padova:Piccin Nuova Libraria. 1999: 507-518.

[9] Unni KK. Dahlin’s bone tumors: general aspects and data on 11087 cases. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1996:143-183.

[10] 郭衛(wèi), 李大森, 沈丹華, 等. 多中心成骨肉瘤的治療. 中華骨科雜志, 2006, 26(6):376-380.

[11] Fitzgerald RH Jr, Dahlin DC, Sim FH. Multiple metachronous osteogenic sarcoma. Report of twelve cases with two long-term survivors. J Bone Joint Surg Am, 1973, 55(3):595-605.

[12] Mahoney JP, Spanier SS, Morris JL. Multifocal osteosarcoma:a case report with review of the literature. Cancer, 1979,44:1897-1907.

[13] Hopper KD, Moser RP Jr, Haseman DB, et al. Osteosarcomatosis. Radiology, 1990, 175:233-239.

[14] 郭衛(wèi), 王申五, 馮傳漢, 等. 骨肉瘤標本中P53抗癌基因異常的研究. 中華外科雜志, 1994, 32(7):412-415.

[15] Iavarone A, Matthay KK, Steinkirchner TM, et al. Germline and somatic p53 gene mutations in multifocal osteogenic sarcoma. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89:4207-4209.

[16] Jaffe N, Pearson P, Yasko AW, et al. Single and multiple metachronous osteosarcoma tumors after therapy. Cancer,2003, 98(11):2457-2466.

[17] Bacci G, Briccoli A, Rocca M, et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin, doxorubicin, and a high dose of methotrexate and ifosfamide. Ann Oncol, 2003, 14(7):1126-1134.

[18] 陳秉耀, 韋興, 李南, 等. 微波消融治療下肢長骨骨肉瘤15例隨訪報告. 中國骨與關節(jié)雜志, 2014, 3(4):272-276.