中西醫(yī)結(jié)合治療IgG4相關(guān)性膽管炎36例

★ 馬悅茗 尚龍華 陳惠根 (．江西中醫(yī)藥大學(xué)03級(jí)碩士研究生 南昌330004;．南昌市第二醫(yī)院普外二科/胸外科 南昌330003)

IgG4相關(guān)性疾病2009年被正式命名以來(lái)，開(kāi)始引起人們的關(guān)注，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它包含有硬化性膽管炎、間質(zhì)性腎炎、米庫(kù)利茲病等，但其具體發(fā)病機(jī)制還未完全清楚［1］。IgG4是一種非致病性抗體，在血液中廣泛存在。IAC的特征是血清中IgG4升高明顯，病理檢查提示膽管周圍淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。梗阻性黃疸是IAC最主要的臨床表現(xiàn)，并可累及多個(gè)器官(如肝臟、膽管、胰腺等)，因累及器官的不同，可出現(xiàn)不同的臨床癥狀;就診患者多有腹部不適、消瘦和其他器官受累的相應(yīng)表現(xiàn)，如胰腺腫大、后腹膜纖維化等。西醫(yī)對(duì)本病的治療主要以激素為主，且有一定的復(fù)發(fā)率，容易出現(xiàn)激素停藥后復(fù)發(fā)或加重。筆者將茵陳蒿湯合柴胡疏肝散加減用于治療IAC患者，取得較好療效，現(xiàn)將臨床觀察結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1．1 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:①膽管成像顯示彌漫性或節(jié)段性肝內(nèi)和/或肝外膽管狹窄、膽管壁增厚。②血液檢查示血清IgG4濃度為135mg/dL以上。③自身免疫性胰腺炎，IgG4相關(guān)淚腺炎，或與IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化。④組織病理學(xué)檢查:a．顯著的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化;b．IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞≥10/hpf;c．輪輻狀纖維化;d．閉塞性靜脈炎。符合①+③;①+②+④中a、b;④中a、b、c;④中a、b、d。(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):身目俱黃，胸脘痞滿，食欲減退，惡心嘔吐，口干而苦，腹脹或大便溏垢，舌苔黃膩，脈象弦滑數(shù)。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)符合IAC西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②受試者需知情，并簽署知情同意書;③性別不限，年齡在18～75歲之間;④常駐本地，能夠配合完成治療及隨訪。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①先天性膽管發(fā)育異常、膽總管腫瘤以及病毒性肝炎患者;②有重大疾病患者(心腦腎等主要臟器嚴(yán)重病變、造血系統(tǒng)疾病等);③有腹部手術(shù)史(膽囊切除術(shù)、膽總管切開(kāi)取石術(shù)等);④過(guò)敏性體質(zhì)或有本研究所用的相關(guān)藥物過(guò)敏史;⑤有精神神經(jīng)疾病病史;⑥孕婦及哺乳期婦女;⑦正在參加其他臨床試驗(yàn)的受試者。

1．3 一般資料 選取2009年2月—2014年2月在南昌市第二醫(yī)院普外二科接受治療的IAC患者36例，按照就診時(shí)間順序?qū)⒒颊呔幪?hào)并按照隨機(jī)數(shù)字表配上隨機(jī)數(shù)，依據(jù)隨機(jī)原則將所有患者分為兩組，每組各18例。觀察組:男14例，女4例;年齡48～66歲，平均57．7歲。對(duì)照組:男13例，女5例;年齡46～68歲，平均56．4歲。兩組患者的性別、年齡、病程、治療方法等一般情況無(wú)顯著性差異(P＞0．05)，具有可比性。

1．4 治療方法 觀察組采用糖皮質(zhì)激素加中藥治療，即給予口服激素的同時(shí)加服中藥治療。對(duì)照組采用糖皮質(zhì)激素治療。

對(duì)照組:單用激素治療。基于目前的臨床研究，對(duì)IAC激素治療的劑量和療程尚未達(dá)成共識(shí)，本研究的治療方案參考大部分研究，即使用強(qiáng)的松30～40mg/d(0．6mg/kg)，每日口服，維持4周后，每周減量5mg，逐漸減量至維持劑量(5．0～7．5mg/d)。4周為一療程，共3個(gè)療程。

觀察組:口服強(qiáng)的松的同時(shí)，加服中藥方劑茵陳蒿湯合柴胡疏肝散加減。處方:茵陳蒿30g，梔子15g，大黃10g，丹參30g，黨參20g，柴胡20g，黃芩15g，白芍15g，川芎15g，香附10g，龍膽草10g，車前草10g，甘草10g。服法:每日1劑，水煎，分早晚兩次口服。4周為一療程，共3個(gè)療程。

1．5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病情改善情況分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效。治愈:患者各項(xiàng)臨床癥狀均消失，經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝組織檢查結(jié)果均恢復(fù)正常;顯效:患者各項(xiàng)臨床癥狀均恢復(fù)正常，經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝組織檢查結(jié)果均明顯改善;好轉(zhuǎn):患者各項(xiàng)臨床癥狀均有改善，經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝組織檢查結(jié)果均有改善;無(wú)效:患者各項(xiàng)臨床癥狀均未出現(xiàn)任何改善，甚至加重，經(jīng)醫(yī)學(xué)影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝組織檢查結(jié)果均未出現(xiàn)任何改善，甚至加重。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS15．0軟件包進(jìn)行處理，血清學(xué)指標(biāo)及差值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示。治療前后數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。各組間比較采用校正的t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者治療前后的生化指標(biāo)比較(ˉx±s，n=18)

表2 兩組患者治療后的療效比較(n=18) 例

2 結(jié)果

兩組患者均在設(shè)定周期內(nèi)完成全部療程。治療前，兩組ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG4指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，具有可比性。治療12周后，兩組患者血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG4指標(biāo)較治療前均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);觀察組治療前后血清指標(biāo)降低程度比對(duì)照組更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表1。兩組患者治療后的療效比較，見(jiàn)表2。

治療12周后行復(fù)診檢查，觀察組17例病變情況好轉(zhuǎn)，1例無(wú)明顯變化;對(duì)照組15例病變情況好轉(zhuǎn)，3例無(wú)明顯變化。觀察組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(94．4%VS83．3%)。36例患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。對(duì)照組有2例服藥后出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐，未作處理且未影響治療。治療半年后追蹤隨訪，觀察組存活17例(94．4%)，復(fù)發(fā)0例(0%)，死亡1例(5．56%)，死亡原因?yàn)槟懝馨?對(duì)照組存活13例(72．2%)，復(fù)發(fā)6例(33．3%)，死亡5例(27．8%)，死亡原因3例為肝衰竭，1例為肝癌，1例為膽管癌。觀察組復(fù)發(fā)率、死亡率均低于對(duì)照組，存活率高于對(duì)照組。

3 討論

早期由于對(duì)IAC的認(rèn)識(shí)不足，且患者就診時(shí)主要表現(xiàn)為黃疸、納差、腹痛腹脹等，生化異常以及MRCP圖像的表現(xiàn)以膽汁淤積為主，膽管梗阻表現(xiàn)明顯，很容易使臨床醫(yī)生誤診為膽道或胰腺的惡性腫瘤而行手術(shù)治療。1995年日本學(xué)者報(bào)道了一種以血清IgG4水平升高和IgG4陽(yáng)性淋巴－漿細(xì)胞的組織浸潤(rùn)為特征的纖維炎癥疾病，即自身免疫學(xué)胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)［3］，引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，其中一類特征為血清IgG4水平升高，膽管壁大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，膽管周圍炎癥反應(yīng)顯著，膽管上皮細(xì)胞保持完整，膽管成像顯示彌漫性或節(jié)段性肝內(nèi)和/或肝外膽管狹窄、膽管壁增厚的膽管病被命名為AIP相關(guān)性硬化性膽管炎，2007年Bjornsso等建議使用IgG4相關(guān)性膽管炎這一名稱。

從西醫(yī)治療方法上看，除了手術(shù)外，IAC患者的膽管病變及其伴發(fā)的胰腺炎對(duì)皮質(zhì)類激素治療的反應(yīng)良好。但是基于現(xiàn)有的臨床研究，IAC激素治療的劑量和療程還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。目前的臨床報(bào)道，IAC的激素治療起始劑量是強(qiáng)的松30～40mg/d(0.6mg/kg)，每日口服，維持2～4周后，每周減量5mg，逐漸減量至維持劑量(5．0～7．5mg/d)，療程2～3個(gè)月［4－5］。盡管初次使用激素治療IAC的敏感性高且療效確切，但是也有研究表明，激素沖擊治療IAC的復(fù)發(fā)率同樣居高不下，將近一半的患者會(huì)在接受初次治療后或者在激素撤退后再次發(fā)?。?］。雖然對(duì)于部分復(fù)發(fā)患者激素仍然是治療的有效手段，但是劑量減少及療程的延長(zhǎng)使得激素副作用表現(xiàn)得非常明顯，所以有學(xué)者提出加用免疫調(diào)節(jié)劑以達(dá)到減少激素劑量、防止復(fù)發(fā)的目的。

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IAC病因病機(jī)、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然十分有限，且從以上論述也不難看出，西醫(yī)治療方案單一且療效不甚滿意，所以有不少學(xué)者將目光投向中醫(yī)中藥，希望能通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合以提高療效，達(dá)到消退黃疸，保肝利膽，提高免疫力的目的。從中醫(yī)學(xué)來(lái)看，IAC可以歸屬于“脅痛”“黃疸”的范疇，中醫(yī)對(duì)這兩個(gè)疾病的病因病機(jī)可以歸納為肝絡(luò)不和，濕熱瘀滯。脾胃位于中焦，生理功能是運(yùn)化水濕，當(dāng)各種原因使脾失健運(yùn)、肝膽疏泄不利，可致膽汁疏泄失常，膽汁外溢肌膚而發(fā)為黃疸;且濕邪容易夾瘀形成氣滯血瘀，阻滯于肝膽脈絡(luò)，累及膽管管壁增厚，以致管腔狹窄。據(jù)此可以確立IAC“利濕退黃、疏肝利膽”的治則。

茵陳蒿湯出自張仲景所著《傷寒論》，原方組成是茵陳蒿六兩，梔子十四枚(擘)，大黃二兩(去皮)。方中重用茵陳為君藥，功善清熱利濕，為治黃疸要藥;梔子清熱瀉火，通利三焦;大黃瀉熱逐瘀，通利大便。三藥合用則前后分消，使?jié)裥暗贸?，瘀熱得去，給病邪以出路。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯的藥理作用包括促進(jìn)膽紅素代謝、抑制肝損害、抑制肝細(xì)胞凋亡、抑制星狀細(xì)胞活化及膠原合成［7］。在仲景成方之后，歷代醫(yī)家在茵陳蒿湯的基礎(chǔ)上有眾多化裁。茵陳蒿湯現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于急性黃疸型傳染性肝炎、膽囊炎、膽石癥、鉤端螺旋體病等引起的黃疸。柴胡疏肝散載于《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，由四逆散化裁而來(lái)，方中柴胡、香附理氣疏肝，川芎止痛，陳皮、枳殼理氣，芍藥、甘草緩急止痛。全方共奏疏肝行氣、活血止痛之功。本研究方藥中加入了龍膽草、車前草，以加大利濕退黃之功;久病易致本虛標(biāo)實(shí)、正虛夾瘀，加入丹參以增強(qiáng)活血祛瘀止痛功效，使得瘀血去，新血生;加入黨參補(bǔ)中氣，健脾運(yùn)，固本元。

本研究結(jié)果表明，強(qiáng)的松對(duì)IAC有一定的治療作用，與利濕退黃的中藥聯(lián)合使用可顯著提高療效，降低激素撤退后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療硬化性膽管炎，中西醫(yī)結(jié)合觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(86%VS50%)，在長(zhǎng)期生存率、病死率、癌變率的比較上，觀察組也較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)(90．91%VS64%)［8］。據(jù)此可見(jiàn)，IAC采用西藥治療可改善癥狀，配合中醫(yī)中藥治療可有效退黃，保肝利膽，明顯減緩膽管硬化癥狀，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］Ghazale A，Chari ST，Zhang L，et al．Immunoglobulin G4－associated cholangitis:clinical profile and response to therapy［J］．Gastroenterology，2008，314(3):706－715．

［2］Ohara H，Okazaki K，Tsubouchi H，et al．Clinical diagnostic criteriaof IgG4－related sclerosing cholangitis［J］．Journal of Hepato－Biliary－Pancreatic Sciences，2012，19(5):536－542．

［3］田麗艷，陸倫根．免疫球蛋白G4相關(guān)性膽管炎診斷和治療進(jìn)展［J］．中華肝臟病雜志，2011，19(11):873－876．

［4］Ghazale A，Chari ST，Smyrk TC，et al．Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from panereatic cancer［J］．Am J Gastroenterol，2007，102(8):1 646－1 653．

［5］Kamisawa T，Okamoto A．Autoimmune pancretitis:proposal of IgG4－related sclerosing disease［J］．Journal of Gastroenterology，2006，41(7):613－625．

［6］Ghazale A，Chari ST，Zhang L，et al．ImmunoglobulinG4－associated cholangitis:clinical profile and response to therapy［J］．Gastroenterology，2008，134(3):706－715．

［7］慕永平，劉平，王磊．茵陳蒿湯的發(fā)展及現(xiàn)代研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2006，12(2):67－71．

［8］張健，李冰，李梵，等．中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性硬化性膽管炎療效觀察［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(28):3 132－3 133．