經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療技術(shù)的研究現(xiàn)狀

韓珍珍，菅喜岐

（天津醫(yī)科大學 生物醫(yī)學工程與技術(shù)學院，天津300070）

1 前言

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）腫瘤治療具有無創(chuàng)、可重復治療等優(yōu)勢[1]，目前已應用于乳腺癌、子宮肌瘤、前列腺癌等實體軟組織腫瘤的臨床治療[2]。對于如圖1所示的經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療而言，顱骨與周邊軟組織聲速及聲阻抗差異大、顱骨的不均質(zhì)和強衰減性等導致經(jīng)顱聚焦超聲（transcranial focused ultrasound,tcFUS）相位和幅值失真[3]。這些失真使得顱內(nèi)散焦、焦點嚴重偏移目標靶區(qū)、顱骨處能量沉積而出現(xiàn)高溫區(qū)域，導致顱骨周邊正常組織損傷和目標靶區(qū)內(nèi)腫瘤不能完全致死等臨床問題的發(fā)生。1955年，F(xiàn)ry等[4～7]首次證實了在切除部分顱骨條件下HIFU應用于腦腫瘤治療的可行性。為實現(xiàn)經(jīng)顱腦腫瘤的HIFU無創(chuàng)治療，必須通過相控換能器及其相關(guān)技術(shù)才能實現(xiàn)。1990年以來，隨著相控換能器及其控制技術(shù)的發(fā)展，tcFUS無創(chuàng)治療腦腫瘤成為可能，并受到眾多研究者的廣泛關(guān)注[8]。2009年，以色列InSightec公司研發(fā)的ExAblate 4000無創(chuàng)經(jīng)顱治療系統(tǒng)已應用于神經(jīng)性疼痛[9]和特發(fā)性震顫[10]等腦功能障礙的臨床試驗（如圖2所示）。

圖1經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療示意圖

圖2ExAblate 4000經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療系統(tǒng)臨床試驗（圖片出處：http://www.insightec.com/）

2 相控換能器

相控換能器是經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療系統(tǒng)中最關(guān)鍵的部件之一，其激勵頻率、陣列基體參數(shù)、陣元參數(shù)等因素均對tcFUS腦腫瘤治療效果有影響。

2.1 激勵頻率

采用與陣元諧振頻率相同的激勵信號觸發(fā)陣元時，超聲換能器的能量轉(zhuǎn)化效率最高，陣元的工作狀態(tài)最佳。超聲頻率越高，組織的吸收系數(shù)越大，對聲能的吸收越強，焦域體積減小，且焦域最大溫升位置會向換能器方向移動；頻率越低，穿透組織的能力越強，焦域體積增大，空化閾值越小越易產(chǎn)生空化效應[11,12]。2005年，Hynynen等[13]采用0.25MHz的低頻進行經(jīng)顱仿真研究，結(jié)果表明低頻雖在一定程度上降低了tcFUS相位和幅值的失真度，但空化效應風險增大。為此經(jīng)顱治療選擇頻率時，既要保證超聲能夠順利地穿過顱骨到達目標靶區(qū)，又要在焦點處形成足夠高的超聲能量。1978年，F(xiàn)ry等[14]對0.25～6.0MHz范圍內(nèi)的頻率進行篩選，發(fā)現(xiàn)tcFUS的頻率在0.5～1.0MHz范圍內(nèi)時聚焦效果較好。

2.2 陣列基體參數(shù)

相控換能器由若干離散的陣元鑲嵌在一定形狀的基體上構(gòu)成[15]，基體一般有平面形和球面形，其中球面相控陣自身具有幾何焦點，聲強增益高[16]。目前tcFUS腦腫瘤治療中主要采用球冠狀相控換能器[17,18]和半球形相控換能器（如圖3所示）。對于球冠狀相控換能器而言，其焦域的可調(diào)控范

圖3經(jīng)顱治療腦腫瘤相控換能器基體形狀

圍較大，但當目標焦點位置離顱骨表面由遠及近時，顱骨內(nèi)的聲壓呈增加趨勢。就目前球面相控陣的控制技術(shù)而言，當焦點距離顱骨表面小于3cm時，顱骨中可能出現(xiàn)的高溫升區(qū)域?qū)е嘛B骨周圍正常組織損傷[19]。對于半球形相控換能器而言，其幾何結(jié)構(gòu)可使顱骨表面的超聲輻照面積最大化，顱骨中的熱沉積最小[20]，通過仿真與實驗對比驗證了半球形相控換能器可降低顱骨溫升，但該換能器形成焦域的可調(diào)控范圍較小，僅限于治療深部腦腫瘤。2005年，Clement等[21]設(shè)計了開口直徑30cm、激勵頻率0.7～0.8MHz的500陣元半球形換能器，研究結(jié)果表明該陣列可實現(xiàn)靶區(qū)腦組織的消融，不會對顱骨等正常組織造成損傷。2009年，以色列InSightec公司開發(fā)出ExAblate 4000系列無創(chuàng)經(jīng)顱治療系統(tǒng)，采用開口直徑30cm、頻率0.22或0.65MHz的1024陣元半球形相控換能器[22]。2013年，Chauvet等[23]設(shè)計了激勵頻率為1MHz的512陣元高功率半球形相控換能器用于經(jīng)顱腦腫瘤治療的仿真和離體實驗，結(jié)果表明該陣列可實現(xiàn)目標靶區(qū)的有效消融。

2009年，吉翔等[24]的研究結(jié)果表明相控換能器基體的曲率半徑趨近于最大掃描深度，開口直徑大小決定了可能的最大偏離聲軸距離，同時F值（曲率半徑與開口直徑的比值）越大聚焦深度越大，但越容易引起近距離正常組織的損傷，為避免近場正常組織的損傷F值需小于等于1.0[25]。

2.3 陣元參數(shù)

2.3.1陣元分布

陣元分布方式是tcFUS相控換能器優(yōu)化設(shè)計的關(guān)鍵之一，常見的tcFUS相控換能器有規(guī)則分布和隨機分布，其中規(guī)則分布中主要有扇蝸分布和活塞分布。

圖4扇蝸分布

如圖4所示的扇蝸分布換能器是將除中心陣元外的同心環(huán)狀陣元均分成若干面積相等的四邊形小陣元，每環(huán)的分割數(shù)目不等。通過對各陣元施加不同的相位延遲，可實現(xiàn)軸上變焦和離軸聚焦[26]。2000年，Clement等[27]設(shè)計了64陣元半球形扇渦陣，中心陣元為七邊形，其周圍陣元為四邊形、四層同心環(huán)結(jié)構(gòu)分布，陣元數(shù)目由內(nèi)到外依次為7、13、20、23，仿真和離體實驗結(jié)果均表明該陣列可經(jīng)過顱骨在目標靶區(qū)產(chǎn)生損傷。2002年，Connor等[28]對500陣元的半球形扇蝸陣進行仿真實驗，結(jié)果表明該陣列可實現(xiàn)靶區(qū)腦組織的無創(chuàng)消融，且不會造成周圍正常組織的損傷。2013年，Narumi等[29]設(shè)計了56和256陣元中心開孔的球冠狀扇蝸陣，仿真結(jié)果表明兩種陣列均可實現(xiàn)tcFUS有效聚焦。

如圖5所示的活塞分布換能器是將一定形狀陣元（如矩形、菱形、圓形等）按一定方式（如六邊形、同心環(huán)等）排布在球面基體內(nèi)表面，通過調(diào)整相位可實現(xiàn)整個三維空間的調(diào)控聚焦[30]。2000年，Clement等[31]設(shè)計了相鄰陣元中心間距相等的40矩形陣元相控陣，仿真結(jié)果表明該陣列可在目標靶區(qū)產(chǎn)生足夠的聲能量，且不會對顱骨等周圍正常組織造成損傷。2001年，Sharifi等[32]對相同條件下矩形和圓形陣元相控陣的聲場進行對比，結(jié)果表明圓形陣元可降低聲場旁瓣、增大焦域能量。2010年，Matsumoto等[33]設(shè)計了以同心環(huán)方式分布的61圓形陣元活塞陣，基于人體頭部CT圖像建立的顱骨模型非線性仿真了tcFUS的聲壓場，結(jié)果表明該陣列可明顯改善聲場分布。2008年，Song等[34]采用長度為6mm、內(nèi)徑7.2mm、外徑10mm的圓柱形陣元，設(shè)計了開口直徑為310mm以同心環(huán)方式分布的1372陣元半球形相控換能器，激勵頻率為0.306或0.84MHz。

圖5活塞分布（以圓形陣元為例）

如圖6所示的陣元隨機分布與圓形陣元的活塞分布類似，只是采取隨機分布的陣元分布方式，使得相鄰陣元的中心間距在一定范圍內(nèi)不等。2003年，Pernot等[35]對六邊形、同心環(huán)、隨機分布的200圓形陣元相控陣tcFUS的聲壓場進行仿真對比，結(jié)果表明隨機分布相控陣可明顯降低聲場旁瓣。2007年，Tanter等[36,37]設(shè)計300圓形陣元隨機分布的相控換能器，仿真結(jié)果表明該陣列可明顯改善聲場分布、不會損傷顱骨周圍等正常組織。

圖6隨機分布

2.3.2陣元面積和數(shù)目

陣元面積的選擇與陣元數(shù)目緊密相關(guān)，從理論上講小的陣元面積，可以有效降低旁瓣、改善聲場分布，但是面積越小越容易引起不同的振動方式，難以保證全部陣元以單一頻率發(fā)射，且陣元面積越小陣元數(shù)目越多。1998年，Jie等[38]指出當陣元尺寸小于波長的5～6倍時，tcFUS聚焦效果最優(yōu)。

2000年，Clement等[27]對相同條件下1、11、64、228、512陣元組成的半球形相控換能器進行仿真對比，結(jié)果表明隨著陣元數(shù)目的增加，旁瓣數(shù)目逐漸減小、旁瓣聲壓幅值逐漸降低、焦域能量逐漸升高，然后趨于飽和。通過對tcFUS焦平面聲場分布和主瓣聲壓幅值變化曲線比較得出在陣元數(shù)目為64時，就可以達到良好的聚焦效果。2013年，Narumi等[29]對56和256陣元球冠狀相控換能器的tcFUS聲壓場進行仿真和實驗對比分析，結(jié)果表明256陣元可明顯增強相位校正和幅值補償?shù)挠行浴⒔档吐晥雠园辍?/p>

3 畸變超聲校正技術(shù)

圖7時間反轉(zhuǎn)示意圖

圖8顱骨臨床CT數(shù)據(jù)處理過程

相控換能器各陣元的激發(fā)電路相對獨立，通過分別調(diào)控每個陣元的相位和幅值可實現(xiàn)tcFUS聚焦。對于經(jīng)顱畸變超聲相位和幅值失真以及熱點（二次高聲壓旁瓣）等問題均可基于時間反轉(zhuǎn)法進行校正或消除。1996年，F(xiàn)ink等[39]首次將時間反轉(zhuǎn)法用于tcFUS，該方法首先在如圖7(a)所示的目標位置設(shè)置點聲源，超聲信號穿過顱骨等介質(zhì)后由換能器接收信號并將其轉(zhuǎn)換成電信號，對該電信號進行存儲和時間反轉(zhuǎn)處理，提取相位信息后加到換能器各自對應的陣元上進行激勵[40]，可在目標位置處實現(xiàn)自適應聚焦（如圖7(b)所示）。同時近年來隨著MRI和CT成像技術(shù)的進步，為顱骨等組織聲學參數(shù)的獲取提供了可能。1998年，Sun等[38]基于人體顱骨的MRI圖像，提取顱骨的輪廓信息，雖然能夠確定顱骨的具體位置和厚度，但是不能獲得顱骨內(nèi)部的不均質(zhì)信息。2001年，Pernot等[41]通過高分辨率顱骨CT圖像的亨氏值H求得孔隙率Φ，包括水、顱骨三層典型結(jié)構(gòu)（外層骨密質(zhì)、內(nèi)層板障結(jié)構(gòu)），再由孔隙率得出顱骨的聲學參數(shù)，包括密度ρ、聲速c、吸收系數(shù)α，其公式如下：

其中，ρwater為水的密度1000kg/m3，ρbone為骨密質(zhì)的密度2000kg/m3，cwater為水的聲速1486m/s，cbone為骨密質(zhì)的聲速3200m/s，αwater為水的吸收系數(shù)0.2dB/(m·MHz)，αbone為骨密質(zhì)的吸收系數(shù)8dB/(m·MHz)，β為常數(shù)0.5。

如圖8所示為人體頭顱CT圖像截取和三維重建示意圖。通過CT圖像三維重建以(2)～(4)式計算顱骨參數(shù)，使基于經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療數(shù)值仿真模型的建立成為可能，為經(jīng)顱畸變超聲校正技術(shù)的進一步研究成為可能。

3.1 相位校正法

2001年，Aubry等[42]利用時間反轉(zhuǎn)法對tcFUS相位差進行校正，實驗結(jié)果表明該方法可實現(xiàn)經(jīng)顱精確聚焦。2003年，Aubry等[43]基于CT圖像獲得顱骨聲學參數(shù)模型，結(jié)合時間反轉(zhuǎn)法進行三維時域有限差分仿真，使該相位校正法與CT圖像計算顱骨結(jié)構(gòu)及其聲學參數(shù)相結(jié)合，用來預測tcFUS形成的聲壓場和溫度場，仿真結(jié)果表明相位校正后焦點位于目標靶區(qū)，焦域外無明顯旁瓣。

3.2 幅值補償法

雖然相位校正法可使焦點位于目標靶區(qū)，但顱骨的強衰減性、顱骨與周邊軟組織聲阻抗的不匹配等使得聚焦于焦點處的能量損失嚴重、聲場旁瓣較高[44]。2002年，Aubry等[45]對tcFUS進行幅值補償，結(jié)果表明該方法可改善聲場聚焦性能、增大焦域能量。2005年，Hynynen等[46]對有無相位或幅值補償方法的實驗進行對比，結(jié)果表明幅值補償法可增大焦域能量并使之均勻化、降低旁瓣聲壓幅值、改善聚焦質(zhì)量。2013年，Narumi等[29]基于時間反轉(zhuǎn)的互相關(guān)法進行相位校正和幅值補償，即以某以陣元作為參考陣元，在保持輸入能量一致的條件下利用互相關(guān)法求得每一陣元的延遲相位和調(diào)制幅值（如圖9所示），其研究結(jié)果表明該幅值補償法可使能量有效匯聚于目標焦點，但并不能降低熱點聲壓幅值。

3.3 熱點消除法

雖然通過相位校正和幅值補償可使經(jīng)顱超聲精確聚焦在目標靶區(qū)，但由于顱骨等介質(zhì)的非均質(zhì)性，tcFUS在顱骨內(nèi)部或顱骨表面易有熱點出現(xiàn)。2012年，Nicolas等[47]提出采用重復多次時間反轉(zhuǎn)的方法進行熱點消除，即分別在目標靶區(qū)和熱點位置設(shè)置點聲源獲取相位信號，調(diào)整聚焦在熱點位置超聲信號的相位和幅值后，與聚焦在目標靶區(qū)的信號進行線性疊加，以達到降低熱點聲壓幅值的目的。如果熱點消除后仍存在熱點，可重復進行熱點消除，熱點消除的終止條件是旁瓣峰值與主瓣峰值的聲壓比值小于等于0.67[48]。

圖9基于互相關(guān)法進行相位校正和幅值補償

4 數(shù)值仿真與實驗驗證

數(shù)值仿真是預測tcFUS形成聲壓場和溫度場的有效方法，實驗測量是驗證仿真方法的有效手段。數(shù)值仿真中，非線性聲場一般采用Westervelt方程[49,50]或KZK方程[51]，線性聲場也可采用亥姆霍茲-克?；舴蚍e分定理[52]等進行計算；對于溫度場而言，一般采用Pennes生物熱傳導方程[53]。驗證實驗中，一般采用離體顱骨或者活體動物進行HIFU經(jīng)顱實驗。

1998年，Hynynen等[54]進行如圖10所示的離體顱骨實驗，經(jīng)水聽器測量經(jīng)顱超聲的延遲相位后，加到相控換能器對應陣元上進行激勵，實驗結(jié)果表明該方法可實現(xiàn)相位差的有效校正，使超聲準確聚焦于靶區(qū)且能量最高。2006年，Marquet等[55]以活體獼猴頭顱為研究對象，基于頭顱CT掃描數(shù)據(jù)建立數(shù)值仿真模型，通過仿真計算出超聲輻照功率及調(diào)制相位和幅值后進行活體動物實驗，結(jié)果表明該方法可實現(xiàn)目標靶區(qū)的有效聚焦。2007年，Pernot等[56]選用與人體顱骨參數(shù)相近的綿羊進行活體動物實驗，在目標靶區(qū)插入水聽器，基于時間反轉(zhuǎn)法進行經(jīng)顱超聲的相位校正，實驗結(jié)果表明在目標靶區(qū)可產(chǎn)生熱損傷。2009年，Marquet等[57]選用活體猴子和離體人顱骨樣本進行仿真和實驗驗證，仿真和實驗結(jié)果均表明該方法可實現(xiàn)tcFUS有效聚焦，治療誤差在0.7mm范圍以內(nèi)。

圖10離體顱骨實驗示意圖

5 臨床試驗及存在的問題

腦腫瘤HIFU治療具有無創(chuàng)、可重復治療等優(yōu)點，受到眾多研究者的關(guān)注，該技術(shù)仍處于研究階段，到目前為止僅有以色列InSightec公司的ExAblate 3000和4000治療系統(tǒng)進行過少數(shù)病例的臨床試驗。2010年，McDannold等[58]第一次將HIFU應用于3個惡性膠質(zhì)瘤患者，其中一位患者選取的最大功率為650W，另兩位患者選取最大功率為800W，但此試驗最終沒有對治療區(qū)域造成熱凝固性壞死損傷。2011年，Martind等[59]對丘腦膠質(zhì)瘤病人進行tcFUS治療，試驗結(jié)果表明腫瘤組織完全消融，但是病人五天后死于對側(cè)腦室出血。食品藥品監(jiān)督管理局對此事進行深入調(diào)查，但未發(fā)現(xiàn)治療與死因間的因果關(guān)系。2012年，Jeanmonod等[60]對神經(jīng)性疼痛進行tcFUS治療，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)有一例病人有一處8～10mm出血點。在經(jīng)顱腦腫瘤HIFU臨床治療過程中，精確聚焦是其關(guān)鍵技術(shù)之一，在實現(xiàn)精確聚焦之后，如在高能量下顱骨及其周邊組織的熱損傷問題[61,62]，治療過程中溫度監(jiān)控及其治療劑量問題[63]，通過焦點后的連續(xù)超聲波再被顱骨反射及其形成駐波效應[64,65]的影響等尚不清楚。由于這些問題的存在，制約著經(jīng)顱腦腫瘤HIFU治療的臨床應用。

6 總結(jié)

tcFUS腦腫瘤治療的關(guān)鍵在于使超聲能量高度集中在靶區(qū)位置以增強病變區(qū)域的輻照效果和能量沉積，這既要求超聲換能器具有精確的聚焦特性和較高的聲強增益，又要盡可能減少對顱骨及頭皮等正常組織的損傷。目前，篩選并研制適合不同部位腦腫瘤治療的相控陣換能器、改進經(jīng)顱相控陣聚焦超聲系統(tǒng)的控制技術(shù)，對無創(chuàng)治療腦腫瘤的治療效果和臨床推廣有著重要意義。隨著這些關(guān)鍵技術(shù)問題的解決，tcFUS腦腫瘤治療的應用具有廣闊前景。

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