合成奈拉濱C-1位α-異構(gòu)體的新方法*

宋根銳，彭宇然，周國春

(南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，江蘇南京 211816)

奈拉濱［2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基-9H-嘌呤(7β)］于 1988 年被 Krenitsky等［1］首次報道。7β主要用于治療急性T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤，已于2006 年經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)后上市［2－4］。7β的 C-1 位 α-異構(gòu)體——2-氨基-6-甲氧基-9-α-D-阿拉伯糖呋喃糖基-9H-嘌呤(7α)也是一種較好的抑制腫瘤細(xì)胞的先導(dǎo)藥物，但迄今為止，其合成僅有趙俊等［5］報道。

為簡化反應(yīng)步驟，拓寬反應(yīng)路線，本文報道了一種合成7α的新方法。以D-阿拉伯糖(1)為原料，經(jīng)醚化，乙?；腿〈?步反應(yīng)制得中間體1，2，3，5-O-四乙?；?D-阿拉伯呋喃糖苷(4);4 與甲氧基修飾的嘌呤經(jīng)Vorbrüggen偶聯(lián)反應(yīng)后脫保護(hù)基合成了7α(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Advance Bruker-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

6-甲氧基鳥嘌呤(5)按文獻(xiàn)［6－7］方法合成［產(chǎn)率 53.8%;1H NMR δ:12.50(s，0.71H，NH)，7.87(s，1H，CH)，6.33(s，1.97H，NH2)，3.95(s，3.35H，CH3)］;N，O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)，分析純，安耐吉化學(xué)試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)甲基-D-阿拉伯呋喃糖苷(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 10 g(66 mmol)和甲醇100 mL，冰浴冷卻，攪拌下滴加乙酰氯 4 mL(56 mmol)，滴畢，于8℃反應(yīng)3 d。加入固體氫氧化鉀中和反應(yīng)液至pH 7，抽濾，濾液為甲基-D-阿拉伯呋喃糖苷［2(2α ∶2β=1∶3)］，產(chǎn)率85%，Rf0.6［V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)=1 ∶5］;1H NMR δ:4.75(d，J=1.5 Hz，1H，1-H)，3.93(dd，J=3.6 Hz，1.6 Hz，1.05H，5-H)，3.92 ～3.88(m，0.92H，5-H)，3.82(dd，J=6.2 Hz，3.6 Hz，0.98H，4-H)，3.75(dd，J=11.9 Hz，3.2 Hz，1.06H，2-H)，3.63(dd，J=11.9 Hz，5.4 Hz，1.05H，3-H)，3.37(s，3.01H，CH3)。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 0.3 g(1.8 mmol)，吡啶10 mL和乙酸酐1.5 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測)。加入乙酸乙酯，分液，有機(jī)相依次用稀鹽酸溶液(2×40 mL)，蒸餾水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得透明無色黏狀物1-O-甲基-2，3，5-O-三乙?；?D-阿拉伯呋喃糖苷［3(3α∶3β=1∶5)］，產(chǎn)率72%;Rf0.6［V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶5］;1H NMR δ:5.33(s，0.60H，α 構(gòu)型)，5.12 ～5.04(m，2.23H，混合構(gòu)型)，5.01 ～4.96(m，1H，β構(gòu)型)，4.93(s，1.01H，β構(gòu)型)，4.49 ～4.39(m，1.67H，混合構(gòu)型)，4.27 ～4.07(m，3.34H，混合構(gòu)型)，3.39(d，J=12.3 Hz，4.96H，混合構(gòu)型)，2.15 ～ 2.08(m，14.89H，混合構(gòu)型)。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 3 g(9 mmol)，醋酸100 mL和乙酸酐5 mL，冰浴冷卻，攪拌20 min;滴加濃硫酸0.5 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(3×80 mL)，蒸餾水和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得透明無色黏狀物［4(4α∶4β=1 ∶4.5)］，產(chǎn)率 70%，Rf0.5［V(丙酮)∶V(石油醚)=1 ∶1.2］;1H NMR δ:6.42 ～ 6.35(m，0.23H，α 構(gòu)型)，6.19(s，0.97H，β 構(gòu)型)，5.36(d，J=4.7 Hz，α 構(gòu)型)，5.21(s，0.97H，β構(gòu)型)，5.05(d，J=5.7 Hz，1H，β 構(gòu)型)，4.41(d，J=3.8 Hz，0.43H，α 構(gòu)型)，4.37(dd，J=8.4 Hz，3.7 Hz，1.84H，混合構(gòu)型)，4.29 ～4.18(m，1.52H，混合構(gòu)型)，2.17 ～2.06(m，14.96 H，混合構(gòu)型)。

(4)7α 的合成［8］

在反應(yīng)瓶中加入 5 0.1 g(0.6 mmol)，BSA 0.4 mL和乙腈6 mL，攪拌下于75℃反應(yīng)1 h;冰浴冷卻，依次加入4 0.18 g(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液和 TMSOTf 0.35 mL，于室溫反應(yīng) 0.5 h;于75℃反應(yīng)1 h。過柱得粗品6，依次加入甲醇(10 mL)和甲醇鈉(80 mg)，攪拌下于室溫反應(yīng)3 h，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(MeOH)∶V(DCM)=1∶80］純化得白色固體7，產(chǎn)率40%，Rf0.25［V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1 ∶12］;1H NMR δ:8.08(s，1H，8-H)，6.45(s，2.01H，NH2)，5.76(d，J=5.1 Hz，1.06H)，5.56(s，0.71H)，5.50(d，J=5.50 Hz，0.85H)，4.88(s，0.88H)，4.54(s，1H)，4.12 ～ 4.07(m，1.18H)，4.00 ～3.98(s，1.06H)，3.96(s，3.20 H，CH3)，3.62～3.44(m，2H)。

2 結(jié)論

以D-阿拉伯糖(1)為原料，經(jīng)醚化，乙?；腿〈?步反應(yīng)制得中間體1，2，3，5-O-四乙酰基-D-阿拉伯呋喃糖苷(4);4與甲氧基修飾的嘌呤經(jīng)Vorbrüggen偶聯(lián)反應(yīng)后脫保護(hù)基合成了7α。與文獻(xiàn)［5］方法相比，縮短了反應(yīng)路線。

本文報道的合成路線為目前合成7α的最佳合成路線。

［1］Thomas A K，George W K，Lynda A J，et al.［P］.EP 029 411 4A2，1988

［2］Irina D，Konstantinova，Konstantin V，et al.A chemoenzymatic synthesis of β-D-arabinofuranosyl purine nucleosides［J］.Synthesis，2011，10:1555 －1560.

［3］顧群.一種奈拉濱的合成方法［P］.CN 200 710 119 140.0，2007

［4］宗在偉.一種奈拉濱的制備方法［P］.CN 200 810 195 188.4，2009

［5］趙俊.一種奈拉濱N-9位α-型異構(gòu)體及其制備方法［P］.CN 201 010 606 275.1，2011

［6］Takayoshi T，Keizo Y，et al.Improved industrial synthesis of penciclovir and famciclovir using N2-acetyl-7-benzylguanine and acyclic side chain precursor［J］.Nucleosides and Nucleic Acids，2006，25:625 －634.

［7］Srinivas R，Kasibhatla，Kevin Hong，et al.Rationally designed high-affinity 2-amino-6-halopurine heat shock protein 90 inhibitors that exhibit potent antitumor activity［J］.J Med Chem，2007，50:2767 － 2778.

［8］K C Nicolaou，Shelby P，Ellery，et al.Synthesis and biological evaluation of 2'，4'-and 3'，4'-bridged nucleoside analogues［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2011，19:5648－5669.