乙二胺四乙酸-α，ω-雙［2-(2-硝基-1H-咪唑)］乙醇二酯的微波合成*

楊少兵，余燦煌，譚家豪，曾靜佳，陳丹漾，余 堅(jiān)，郝志峰

(廣東工業(yè)大學(xué)輕工化工學(xué)院，廣東廣州 510006)

硝基咪唑類藥物不僅具有明顯的抗菌活性［1］，而且還具有多種生理活性［2－5］，如抗病毒、抗原蟲、抗結(jié)核及用于抗腫瘤的放射增敏劑。此外，硝基咪唑類化合物還具有高能鈍感的性質(zhì)，在含能材料上具有廣泛的研究價(jià)值和應(yīng)用前景［6］。因此，對其合成方法的研究具有重要的理論與現(xiàn)實(shí)意義。

Scheme 1

硝基咪唑基團(tuán)是腫瘤乏氧顯像劑的靶向基團(tuán)，而多胺多羧酸的骨架對金屬離子又具有很強(qiáng)的螯合能力。為進(jìn)一步拓寬硝基咪唑類化合物的研究領(lǐng)域，我們設(shè)想通過對2-硝基咪唑(3)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將2-硝基咪唑衍生物與多胺多羧酸結(jié)合，以期獲得具有雙功能基團(tuán)的配體。這種具有雙功能基團(tuán)的配體，螯合順磁性的Gd(Ⅲ)可應(yīng)用于磁共振成像造影劑［7－8］，螯合99mTc 或62Cu 等標(biāo)記的離子又可作為乏氧腫瘤顯像劑［9－10］，極具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

由于3價(jià)格十分昂貴，本文在參考文獻(xiàn)［11－13］方法的基礎(chǔ)上改用微波、超聲波等有機(jī)合成新技術(shù)來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的合成方法，大大縮短了反應(yīng)時間，提高了產(chǎn)率，顯著降低了成本。氨基乙醛縮二甲醇和S-甲基異硫脲硫酸鹽經(jīng)縮合和環(huán)化反應(yīng)制得2-氨基咪唑硫酸鹽(2);2經(jīng)重氮化-Sandmeyer后與2-溴乙醇經(jīng)取代反應(yīng)制得2-(2-硝基-1H-咪唑)乙醇(4);在微波輻射下，4與乙二胺四乙酸二酐(5)經(jīng)酯化反應(yīng)合成了新化合物——乙二胺四乙酸-α，ω-雙［2-(2-硝基-1H-咪唑)］乙醇二酯(6，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，F(xiàn)T-IR，HR-MS及元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian Mercury Plus 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);PE 2400型元素分析儀;Agilent 1290-Bruker Maxis Impact型高分辨液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀;CEM Discover S-class型全自動微波反應(yīng)器。

乙二胺四乙酸二酐(5)按文獻(xiàn)［14］方法合成［收率88%，m.p.191 ℃ ～193 ℃(190 ℃［14］);FT-IR ν:1 809，1 762，1 067(C －O － C)cm－1;Anal.calcd for C10H12N2O6:C 46.87，H 4.69，N 10.94;found C 46.75，H 4.80，N 10.82］;其余所用試劑均為分析純，其中無水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)方法純化。

1.2 合成

(1)N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽(1)的合成

在壓力反應(yīng)罐中依次加入氨基乙醛縮二甲醇4.0 mL(37.1 mmol)，S-甲基異硫脲硫酸鹽 5.15 g(37.1 mmol)和蒸餾水8 mL，磁力攪拌下于130℃/300 W反應(yīng)5 min。冷卻至室溫，蒸除吡啶得黃色半固體，用混合溶劑［V(甲醇)∶V(丙酮)=1∶4］重結(jié)晶得白色固體1，收率85%;1H NMR δ:4.387 ～ 4.414(t，1H，NH)，3.289(s，6H，OCH3)，3.165(s，2H，NCH2);FT-IR ν:3 369，3 173(NH2)，2 943(CH3)，1 666(C=N)cm－1;Anal.calcd for C5H14N3O4S1/2:C 30.61，H 7.14，N 21.43，S 8.16;found C 30.49，H 6.98，N 21.57，S 8.30。

(2)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 5.75 g(29.4 mmol)和濃鹽酸8 mL，攪拌下回流(80℃)反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，加蒸餾水40 mL，減壓濃縮得淡紅色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得無色透明晶體2，收率86%;1H NMR δ:6.74(s，2H，ArH);FT-IR ν:3 385，3 292(NH2)，3 154(=CH)，1 690(C=C)，1 673(C=N)cm－1;Anal.calcd for C3H6N3O2S1/2:C 27.27，H 4.55，N 31.82，S 12.12;found C 27.10，H 4.62，N 31.79，S 11.88。

(3)2-硝基咪唑(3)的合成

在燒杯中依次加入40%HBF46 mL，蒸餾水7 mL和2 1.0 g(6 mmol)，置低溫恒溫反應(yīng)浴中于－20℃緩慢滴加30%NaNO2溶液(30 min)得重氮鹽A。為防止其分解，立即將A加入預(yù)冷的催化劑混合液［CuSO4·5H2O 18.9 g+4-二甲氨基吡啶(DMAP)1.3 g+蒸餾水127 mL］中，攪拌下加入NaNO25.5 g，于室溫超聲催化反應(yīng)1 h。用濃鹽酸調(diào)至pH 2.0～3.0，在高效液液萃取器中用乙酸乙酯連續(xù)萃取2 h，無水MgSO4干燥，減壓濃縮得粗品，用無水乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體3，收率 78%;1H NMR δ:7.43(s，2H，ArH);FTIR ν:1 492，1 374(NO2)cm－1;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C3H3N3O2{［M+Na］+}136.012 3，found 136.011 7;Anal.calcd for C3H3N3O2:C 31.84，H 2.70，N 37.15;found C 31.94，H 2.72，N 36.97。

(4)4 的合成［15］

在干燥的反應(yīng)瓶中加入3 4.00 g(35 mmol)和無水 DMF 40 mL，攪拌下滴加 3 mol·L－1CH3ONa/CH3OH溶液至溶液由黃變紅為止;補(bǔ)加適量3使溶液變回黃色。蒸除甲醇，加入2-溴乙醇4.43 g(35 mmol)，回流(110 ℃)反應(yīng) 1.5 h。冷卻至室溫，加蒸餾水20 mL，減壓濃縮得黃綠色粗品;加入飽和碳酸鈉溶液10 mL，攪拌均勻;過濾，濾液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，無水Mg-SO4干燥，減壓濃縮得粗品，合并粗品和濾餅，用無水乙醇(加活性炭脫色)重結(jié)晶得金黃色針狀晶體 4 1.92 g，產(chǎn)率 79%;1H NMR δ:3.69 ～3.73(m，2H，CH2O)，4.45 ～ 4.47(t，2H，CH2N)，5.01 ～ 5.03(t，1H，OH)，7.17，7.61(s，2H，CH=CH);FT-IR ν:3 310(OH)，2 953，2 894(CH2)，1 487，1 356(NO2)，1 068(C －O)cm－1;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C5H7N3O3{［M+Na］+}180.038 5，found 180.038 0;Anal.calcd for C5H7N3O3:C 38.22，H 4.46，N 26.75;found C 38.26，H 4.60，N 26.95。

(5)6的合成

在壓力反應(yīng)罐中依次加入 5 1.63 g(6 mmol)，4 2.00 g(12 mmol)，催化劑 4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.3 g和無水吡啶15 mL，攪拌均勻后置微波反應(yīng)器中，磁力攪拌下于110℃/300 W反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，蒸除吡啶得黃色半固體，加入乙醚研磨得粗品，用適量冰水將其溶解;用適量預(yù)冷的 0.5 mol·L－1檸檬酸調(diào)至 pH 5.0～6.0，于冰箱中(約 4 ℃)靜置 48 h。過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，干燥得淡黃色粉末6，收率 87%;1H NMR δ:2.50(s，4H，a，a'-H)，3.35(s，4H，b，b'-H)，3.39(s，4H，c-H)，4.44 ～4.45(d，J=4.0 Hz，4H，d-H)，4.65 ～4.66(d，J=4.0 Hz，4H，CH2)，7.14，7.63(s，4H，CH=CH);FT-IR ν:3 457(OH)，1 741(CO2C)，1 367，1 486(NO2)，1 161，825(C －O －C)cm－1;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C20H26N8O12{［M+H］+}571.174 8，found 571.174 3;Anal.calcd for C20H26N8O12:C 42.11，H 4.56，N 19.65;found C 42.03，H 4.68，N 19.72。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在3的合成中，使用低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)點(diǎn)是可以保持反應(yīng)全程低溫(－20℃)，防止重氮化和Sandmeyer反應(yīng)時溫度過高，引起重氮鹽部分分解。進(jìn)行重氮化時，亞硝酸鈉溶液應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，滴速不宜過快且要加在液面以下，防止生成棕褐色的氧化氮?dú)怏w，避免亞硝酸損失。反應(yīng)體系需控制pH在2.0～3.0，若酸性不足，生成的重氮鹽容易和未反應(yīng)的胺偶合，生成重氮氨基化合物。重氮鹽不穩(wěn)定，不可久置，應(yīng)立即使用。

在4的合成中，其氮原子上的氫原子因受硝基吸電效應(yīng)影響而具有較強(qiáng)的酸性，能與CH3ONa/CH3OH溶液作用生成鹽。該鹽的負(fù)離子是親核試劑，與2-溴乙醇可發(fā)生SN2反應(yīng)生成4。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，若溶液堿性過強(qiáng)，4的產(chǎn)率則會大大降低。

在6的合成中，為避免得到同側(cè)的二酯化合物，采用酸酐醇解法。但是采用常規(guī)法進(jìn)行酸酐醇解耗時(一般 24 h［16－18］)，收率低 (50% ～58%)。本文采用微波法合成6，使反應(yīng)時間縮短至30 min，產(chǎn)率則提高至87%。另外為了防止活化酯的水解，所用儀器和溶劑均需要嚴(yán)格干燥除水。

3 結(jié)論

以氨基乙醛縮二甲醇和S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了新化合物乙二胺四乙酸-α，ω-雙［2-(2-硝基-1H-咪唑)］乙醇二酯(6)。初步研究表明，6具有良好的光穩(wěn)定性、空氣穩(wěn)定性和親水性，可溶于甲醇和乙醇，在其它弱極性或非極性有機(jī)溶劑中難溶;6還具有良好絡(luò)合金屬離子的能力。

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