柴貝止癇湯添加治療難治性癲癇復雜部分性發(fā)作的臨床研究

聶莉媛 鄢澤然 張青 王瀟慧 王越 孫金 張媛 劉金民

癲癇(epilepsy)是一組由不同病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以發(fā)作性、短暫性、重復性及通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征［1］。癲癇是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，患病率高達8‰，中國現(xiàn)有癲癇患者1000 余萬。大約70% ～80%的癲癇患者在服用正規(guī)抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)和科學規(guī)范化治療后可以正常地學習、工作和生活，其中約30%的患者由于對AEDs 耐藥而出現(xiàn)癲癇發(fā)作難以控制的現(xiàn)象，使病程遷延進展成為難治性癲癇(intractable epilepsy，IE)。IE 往往引起患者的意外損傷，甚至死亡［2］、心理社會功能缺失以及生活質(zhì)量的下降［3-4］。在嚴重影響患者身心健康的同時也對社會與家庭形成了巨大的經(jīng)濟壓力。因此，亟需研究IE 有效的治療手段，提高IE 的診療水平。本研究觀察柴貝止癇湯添加治療IE 復雜部分性發(fā)作的臨床療效和安全性，以求提高現(xiàn)有IE 臨床療效水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例主要來源于2011年1月至2013年5月在北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院就診，符合IE 復雜部分性發(fā)作診斷的患者。共納入60 例患者，其中男性患者32 名，女性患者28 名，年齡為14 ～75 歲，平均年齡為(40.14 ±18.79)歲。隨機分為治療組30 例和對照組30 例。其中治療組脫落2 例，對照組脫落1例，脫落的主要原因有自覺療效欠佳、外地患者未能按時復診等。最終納入統(tǒng)計時治療組28 例，對照組29 例。兩組患者在性別、年齡、體重、病程等方面總體上均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

癲癇的西醫(yī)標準參照國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)分類和名詞委員會推薦的《癲癇發(fā)作的臨床和腦電圖分類標準》(1981年)［5］及《癲癇及癲癇綜合征的分類標準》(1989年)［6］。

IE 診斷標準，參照吳遜、沈鼎烈教授［7］1998年對IE 的定義:頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4 次以上，應用適當?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制且影響日常生活，無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。目前國內(nèi)專家對IE 的診斷大都以此為標準。

中醫(yī)診斷標準參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)內(nèi)科·病證診斷療效標準》［8］制定。

1.3 病例納入標準

(1)符合西醫(yī)IE 的診斷標準，發(fā)作表現(xiàn)符合復雜部分性發(fā)作者;(2)符合癲癇的中醫(yī)診斷標準;(3)年齡14 ～75 歲，男女不限;(4)無肯定神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷，如腦腫瘤、腦外傷等;(5)病人或家屬知情同意。凡符合上述五項標準者，即可納入。

1.4 病例排除標準

(1)不符合入組標準者;(2)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;(3)各種神經(jīng)精神病癥:精神分裂癥、情感性障礙、病態(tài)人格、慢性硬膜下血腫及其它腦器質(zhì)性疾病所致的精神障礙;經(jīng)檢查證實確診為癔病，抑郁癥者;伴有嚴重的神經(jīng)功能缺損的患者:如失語、失認等;(4)妊娠期或哺乳期婦女;(5)同時接受其他藥物臨床觀察者。凡有上述標準之一者，即予排除。

1.5 病例的剔除、脫落和中止試驗標準

(1)入選后發(fā)現(xiàn)不符合診斷者;(2)不能堅持治療者或自動提出退出試驗者;(3)療程期內(nèi)失訪導致該病例不能按研究方案完成試驗者;(4)出現(xiàn)嚴重副作用的患者;(5)癥狀惡化，必須采取緊急措施者;(6)加用其他同類中藥或中成藥者。對于以上患者的情況，根據(jù)具體情況，有安全性問題的均應記入不良反應統(tǒng)計，療效統(tǒng)計需要根據(jù)療程的具體情況，如療程已經(jīng)超過總療程的三分之一，均應有療效記錄或統(tǒng)計。

1.6 干預措施

對照組在繼續(xù)服用原有AEDs 種類和劑量不變基礎上，不添加任何藥物治療;治療組在維持原有AEDs 種類和劑量不變基礎上，添加柴貝止癇湯進行加減化裁的中藥湯劑，每天2 次，4 周為1 個療程，觀察周期為12 周。柴貝止癇湯的主要藥物組成為:柴胡12 g、天麻15 g、浙貝母9 g、法半夏9 g、石菖蒲9 g、牡蠣30 g、地龍6 g。熱像明顯者，加黃連6 g、黃芩12 g 以清熱解毒;氣滯明顯者，加枳殼15 g、郁金12 g 以調(diào)理氣機;痰濕明顯者，加茯苓30 g、膽南星9 g，法半夏加量至15 g 以化痰祛濕;血瘀明顯者，加丹參15 g、川芎15 g 以活血化瘀;服藥日久者，加炒谷芽9 g、炒麥芽9 g 以顧護脾胃。

1.7 觀察指標

效應性指標:(1)癲癇每月發(fā)作頻率的改善:以患者治療前4 周發(fā)作頻率為基數(shù)，觀察治療前后癲癇發(fā)作頻率的變化;(2)中醫(yī)癥狀積分的改善:以患者治療前中醫(yī)癥狀積分為基數(shù)，觀察治療前后中醫(yī)癥狀積分的變化;(3)腦電圖的改善。

安全性指標:血常規(guī)、肝腎功能、不良反應。血常規(guī)、肝腎功能在治療前、后各檢測一次，不良反應隨時記錄。

1.8 療效評價標準

癲癇每月發(fā)作頻率的改善:以癲癇發(fā)作頻率減分率表示，減分率=［(治療前4 周發(fā)作頻率-治療后每月發(fā)作頻率)/治療前4 周發(fā)作頻率］×100%，以百分數(shù)表示。療效評定采用六級療效判定標準［9］(＜-25%、-25% ～＜25%、25% ～＜50%、50% ～＜75%、75% ～＜100%和100%)，即惡化、無改變、輕度改善、中度改善、明顯改善、控制六級?？傆行?發(fā)作頻率減少≥50%)=中度改善+明顯改善+控制。

中醫(yī)癥狀積分的改善:由固定的醫(yī)務人員分別于治療前和治療后4 周、8 周、12 周對入組患者各評定一次中醫(yī)癥狀積分量表［10］。以中醫(yī)癥狀積分減分率表示，減分率=［(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分］×100%，以百分數(shù)表示。療效評定標準:(1)臨床控制:癥狀基本消失;癥狀積分減少≥95%;(2)顯效:癥狀明顯改善;癥狀積分減少≥70%;(3)有效:癥狀有所好轉(zhuǎn);癥狀積分減少≥30%;(4)無效:癥狀基本無好轉(zhuǎn)或加重;癥狀積分減少≤30%。總有效(癥狀積分減少≥30%)=有效+顯效+臨床控制。

腦電圖的改善:治療前、后分別檢查腦電圖，分高度異常、中度異常、輕度異常和正常腦電圖，評價治療前后腦電圖的改善情況。

1.9 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表、百分率描述;計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差描述?；痉椒ㄟx擇如下:兩組間治療后與標準組(即治療前4 周的發(fā)作頻率)療效比較為單向有序資料的比較，采用Wilcoxon 秩和檢驗;兩組間不同時段發(fā)作頻率療效結果比較采用χ2檢驗;兩組間不同時段中醫(yī)癥狀積分的比較，采用重復測量資料的方差分析;兩組間不同時段中醫(yī)癥狀積分療效比較采用χ2檢驗;兩組間中醫(yī)癥狀積分的變化比較采用秩和檢驗。設置雙側檢驗水準α = 0.05，P ＜0.05 作為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 癲癇發(fā)作頻率的變化

治療12 周后，兩組的療效比較，經(jīng)Wilcoxon 秩和檢驗，治療組療效優(yōu)于對照組，組間療效差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-3.382，P =0.001)，對于IE 復雜部分性發(fā)作的患者，柴貝止癇湯添加治療可以顯著減少患者的癇性發(fā)作頻率。見表1。

表1 治療12 周后兩組療效比較

治療不同時段后，兩組的療效比較。治療4 周后，治療組有效患者為2 人，有效率為7.1%，對照組為0.0%，經(jīng)χ2檢驗(精確Fisher 法)，兩組療效差異無統(tǒng)計學意義(P =0.230)。治療8 周后，治療組有效患者為18 人，有效率為64.3%，對照組為31.0%，經(jīng)χ2檢驗，兩組療效差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.318，P=0.012)。治療12 周后，治療組有效患者為24 人，有效率為85.7%，對照組為48.3%，治療組與對照組的組間差異為37.4%。經(jīng)χ2檢驗，兩組療效差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 7.379，P =0.002)。對于IE 復雜部分性發(fā)作的患者，柴貝止癇湯添加治療可以顯著減少患者的癇性發(fā)作頻率。見表2。

表2 不同時段兩組治療有效患者數(shù)量比較

2.2 中醫(yī)癥狀積分的變化

以中醫(yī)癥狀積分作為因變量，觀測時點作為時間因素，組別作為自變量，納入重復測量方差分析模型。結果顯示，Mauchly 球形假設檢驗(W =0.632，P =0.000)，不符合球形假設，采用Greenhouse-Geisser 法做校正，校正及組間療效方差分析結果顯示，治療4 周、8 周、12 周的不同觀測時點(P=0.000)、觀測時點與組別的交互作用(P =0.000)及組別之間的差異(P =0.038)均具有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 兩組間中醫(yī)癥狀積分的比較

治療8 周后，治療組中醫(yī)癥狀積分改善的總有效患者為24 人，總有效率為85.7%，對照組為6.9%，經(jīng)χ2檢驗，兩組治療效果差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=32.567，P =0.000)。治療12 周后，治療組中醫(yī)癥狀積分改善的總有效患者為24 人，總有效率為85.7%，對照組為10.3%，經(jīng)χ2檢驗，兩組治療效果差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 29.506，P =0.000)。對于IE 復雜部分性發(fā)作的患者，柴貝止癇湯添加治療，在改善患者頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、失眠、抑郁及記憶困難等癥狀上有明顯優(yōu)勢。見表4。

表4 兩組中醫(yī)癥狀積分改善情況比較(例)

治療前兩組間各個中醫(yī)癥狀的積分比較，經(jīng)秩和檢驗，兩組患者在治療前頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、失眠、記憶困難等癥狀的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);而抑郁癥狀的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.022)，故后續(xù)兩組間的癥狀療效比較中剔除抑郁癥狀。見表5。

表5 治療前中醫(yī)癥狀積分(秩均值)

經(jīng)秩和檢驗，治療4 周后，治療組失眠的秩均值低于對照組，兩組患者在失眠癥狀積分的秩均值差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.032)，其他癥狀積分的秩均值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療8 周，治療組胸悶、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于對照組，兩組該四個癥狀積分經(jīng)秩和檢驗分別得P =0.016，P=0.040，P=0.012，P=0.000，差異均有統(tǒng)計學意義，其他癥狀積分差異無統(tǒng)計學意義。治療12 周后，同樣治療組胸悶、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于對照組，兩組該四個癥狀積分經(jīng)秩和檢驗分別得P=0.018，P =0.022，P =0.001，P =0.000，差異均有統(tǒng)計學意義，其他癥狀積分差異亦無統(tǒng)計學意義。所以對于IE 復雜部分性發(fā)作的患者，柴貝止癇湯添加治療4 周后可顯著改善患者的失眠癥狀;治療8 周、12 周后可顯著改善患者的胸悶、痰多、疲乏、失眠等癥狀。見表6。

表6 治療4、8、12 周后中醫(yī)癥狀積分(秩均值)

2.3 腦電圖的改善

僅治療組1 例患者治療后腦電圖從中度異常變化為輕度異常，其余患者腦電圖異常程度在治療前后未見明顯變化。

2.4 安全性檢測

治療前后兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未出現(xiàn)明顯異常。各組患者在觀察期內(nèi)均無不良事件發(fā)生。

3 討論

3.1 組方思路分析

課題組前期進行了癲癇病因病機的中醫(yī)文獻及病歷回顧性研究［11-12］，并通過臨床流行病學調(diào)查，探討了IE 的證候分布特點及規(guī)律，發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯，風痰閉竅的證候表現(xiàn)突出，其病情纏綿、反復發(fā)作，難以控制，故考慮其致病因素除郁、風、痰之外，與氣郁久滯，頑痰膠著難化有關。柴貝止癇湯是在《傷寒論》柴胡加龍骨牡蠣湯和《醫(yī)學心悟》定癇丸的基礎上，結合劉金民教授多年臨床經(jīng)驗，并經(jīng)過王永炎院士、任繼學名老中醫(yī)的指導和完善，加減化裁而成。主要由柴胡、天麻、浙貝母、法半夏、石菖蒲、牡蠣和地龍七味中藥組成，具有疏肝理氣，化痰熄風、醒神開竅之功效。現(xiàn)代藥理研究顯示，柴胡、天麻、浙貝母、半夏、石菖蒲等藥物成分影響血腦屏障的通透性［13-15］及多藥轉(zhuǎn)運蛋白的表達［16-18］。近年來課題組采用IE 動物模型，已觀察到該復方協(xié)同抗癲癇藥物對IE 大鼠的行為功能學、病理組織學等方面有良好的改善作用，可以減輕大鼠癇性發(fā)作次數(shù)、降低發(fā)作嚴重程度和對神經(jīng)元的損害程度。同時也發(fā)現(xiàn)該復方具有一定的抑制P-糖蛋白/多藥耐藥基因MDR1(P-gp/MDR1)的藥物轉(zhuǎn)運泵的功能，可以下調(diào)大鼠腦內(nèi)P-gp 及Mdr1mRNA 的表達［19］。離體實驗［20］亦觀察到柴貝止癇湯可以下調(diào)地塞米松誘導的大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞BCRP 及Bcrp mRNA 的表達，可能對NF-κB p65 的表達有下調(diào)作用。

3.2 療效及不良反應分析

對于IE 復雜部分性發(fā)作的患者，柴貝止癇湯添加治療，在改善患者的癇性發(fā)作頻率及中醫(yī)癥狀積分上均有明顯的優(yōu)勢(P ＜0.05)，且隨著療程的延長，療效逐漸顯著，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應。該方案安全、有效。這一結果顯示:柴貝止癇湯治療IE 有確切療效，其療效受療程的影響，隨著治療時間的延長，療效更加理想。原因可能由于IE 是慢性疾病，患者癥狀改善及體質(zhì)調(diào)整需要一定的時間，療程過短尚未達到治療所需時間會影響療效。

3.3 思考與展望

今后進行IE 研究的啟示:(1)摸索柴貝止癇湯治療IE 所需的最佳療程:明確疾病治療所需療程有利于對患者進行用藥宣教，提高其依從性。(2)完善IE 的療效評價體系，考慮納入IE 患者的生活質(zhì)量量表、工作和學習效率、生活滿意度量表等。(3)開展大樣本的中西藥對照臨床觀察研究，擴大IE 其他發(fā)作類型的納入，適當延長觀察周期，多角度多層次的評價中醫(yī)藥治療IE 的療效，規(guī)范中醫(yī)診治IE的方案，提高IE 的診療水平。

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