老年2型糖尿病患者非甲狀腺疾病綜合征血清學(xué)特征及與慢性腎臟病的關(guān)系

向 茜，馬瓊麟，黃 靜，曾 維

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老年2型糖尿病患者非甲狀腺疾病綜合征血清學(xué)特征及與慢性腎臟病的關(guān)系

向 茜1*，馬瓊麟2，黃 靜2，曾 維2

（昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院/紅河州滇南中心醫(yī)院：1內(nèi)分泌科，2核醫(yī)學(xué)科，個(gè)舊 661000）

通過(guò)分析住院老年2型糖尿?。═2DM）患者非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）與慢性腎臟?。–KD）的相關(guān)性，探討NTIS在防治老年T2DM中的價(jià)值。根據(jù)甲狀腺功能測(cè)定，將2012年10月至2014年9月在我院住院的126例老年T2DM患者分為NTIS組30例及非NTIS（NNTIS）組96例，檢測(cè)并比較其血肌酐（SCr）、尿白蛋白排泄率（ACR）等臨床指標(biāo)。根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及ACR診斷CKD，eGFR＜60ml/（min·1.73m2）被定義為腎功能不全。（1）126例患者中NTIS的發(fā)生率為23.81%（30/126）。（2）126例患者腎功能不全的患病率為57.94%（73/126）。NTIS組患者[76.67%（23/30）]腎功不全的患病率較NNTIS組患者[52.08%（50/96）]高（＝0.017）。（3）NIST組患者較NNITS組患者年齡較高（＜0.001），TT3（＝0.001）、TT4（＝0.005）、FT3（＜0.001）、FT4（＝0.036）、TSH（＝0.012）、ALB（＜0.001）、TC（＝0.027）、TG（＝0.034）、LDL（＝0.032）、eGFR（＝0.004）及Ca（＜0.001）水平較低。（4）Spearman單因素相關(guān)分析顯示，NTIS與ACR（＝0.011）、年齡（＜0.001）、腎功能不全（＝0.001）正相關(guān)，與ALB（＜0.001）、Ca（＜0.001）負(fù)相關(guān)。（5）多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ALB（OR＝0.246，＝0.006）及腎功能不全（OR＝5.346，＝0.004）是影響NTIS發(fā)生的獨(dú)立因素。住院老年T2DM患者NTIS可能提示其CKD已達(dá)到3期以上，并可能是病情嚴(yán)重及預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。

糖尿病性腎??；非甲狀腺疾病綜合征；老年人；糖尿病，2型；腎疾??；腎功能不全

非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）又稱為低T3綜合征（low T3syndrome，LT3）或正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）[1]。已有證據(jù)表明NTIS與心力衰竭、腦卒中等多種急慢性疾病的嚴(yán)重程度及致死率相關(guān)[2]。老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者是糖尿病防治的重點(diǎn)人群，目前針對(duì)該人群NTIS的研究不多。本課題通過(guò)分析住院老年T2DM患者NTIS的臨床特征及相關(guān)因素，尤其是與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的關(guān)系，探討NTIS在防治老年T2DM中的價(jià)值，為該類患者的臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年10月至2014年9月在昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科、腎臟內(nèi)科以糖尿病及其并發(fā)癥、合并癥住院的老年T2DM患者126例，男性63例，女性63例，年齡范圍60～86（70.06±7.09）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，符合1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。NTIS以2007年甲狀腺疾病診治指南為診斷標(biāo)準(zhǔn)。CKD以2012-KDIGO管理實(shí)踐指南為診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。參照文獻(xiàn)[4]，將CKD3期腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60ml/（min·1.73m2）定義為腎功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知甲狀腺功能亢進(jìn)或減退疾?。ò▉喤R床功能亢進(jìn)或減退者）、服用胺碘酮、雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素、合并急性病毒性肝炎、心力衰竭、嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等應(yīng)激狀態(tài)及急性腎損傷、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等糖尿病急癥。以總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3，46.30～182.80ng/dl）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4，4.5～13.6μg/dl）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3，2.2～4.2pg/ml）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4，0.80～1.78ng/dl）和促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH，0.3～5.0mIU/L）為甲狀腺功能正常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

采集研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、性別、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。入院后次日晨抽取靜脈血，取血漿采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPPG）、白蛋白（albumin，ALB）、血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density Lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA），用免疫比濁法測(cè)定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），用Liason化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲狀腺旁腺素（parathyroid hormone，PTH）及TT3、FT3、TT4、FT4、TSH。用尿白蛋白肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）評(píng)估白蛋白尿。用適合于中國(guó)人的腎臟病飲食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式估算eGFR：eGFR[ml/（min·1.73m2）]＝175×SCr-1.234×年齡-0.179（如果是女性×0.79）。符合NTIS標(biāo)準(zhǔn)的患者納入NTIS組（30例），其余患者納入非NTIS（non-NTIS，NNTIS）對(duì)照組（96例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 住院老年T2DM患者NTIS患病率

在納入研究的126例患者中，共有23.81%（30/126）患者發(fā)生NTIS。

2.2 兩組患者中腎功能不全患病率的對(duì)比

126例患腎功能不全的總患病率為57.94%（73/126）。NTIS組患者腎功不全的患病率較NNTIS組患者高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.017；表1）。

表1 兩組患者中腎功能不全患病率的對(duì)比

NNTIS: non-nonthyroidal illness syndrome; NTIS: nonthyroidal illness syndrome. Compared with NNTIS group,*＜0.05

2.3 兩組臨床資料的對(duì)比

兩組患者性別分布分別為：NNTIS組男49例、女47例，NTIS組男14例、女16例，男女患者例數(shù)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.676）。對(duì)比兩組臨床資料發(fā)現(xiàn)，NTIS組患者較NNTIS組患者年齡（＜0.001）、BUN（＝0.013）、SCr（＝0.011）較高，而TT3（＝0.001）、TT4（＝0.005）、FT3（＜0.001）、FT4（＝0.036）、TSH（＝0.012）、ALB（＜0.001）、TC（＝0.027）、TG（＝0.034）、LDL-C（＝0.032）、eGFR（＝0.004）及Ca（＜0.001）水平較低，其余方面指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表2）。

2.4 NTIS單因素相關(guān)分析

以是否有NTIS為因變量，進(jìn)行Spearman單因素相關(guān)分析顯示，NTIS與ACR（＝0.011）、年齡（＜0.001）、腎功能不全（＝0.001）呈正相關(guān)，與ALB（＜0.001）、Ca（＜0.001）呈負(fù)相關(guān)（表3）。

2.5 NTIS多因素logistic回歸分析

以是否有NTIS為因變量，將上述與NTIS相關(guān)的單因素作為自變量帶入logistic回歸方程，經(jīng)向后逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)ALB及腎功能不全是影響NTIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＜0.01；表4）。

3 討 論

老年糖尿病患者占我國(guó)糖尿病總患病人數(shù)的38.1%[5]，其患病率的持續(xù)增加及具有多器官功能衰退、并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高、早期功能下降、血糖波動(dòng)大、脆弱性高、應(yīng)激調(diào)節(jié)能力差、病情復(fù)雜、反復(fù)住院等本質(zhì)特點(diǎn)，使其成為糖尿病防治中特殊而重要的人群[6]。Iglesias等[7]報(bào)道447例住院老年患者中，NTIS患病率為62.2%。我們發(fā)現(xiàn)126例住院老年T2DM患者中NTIS患病率為23.81%，提示NTIS在老年T2DM患者中較為常見。與其他研究患病率的差別可能是因?yàn)樘悄虿』颊卟l(fā)急性并發(fā)癥時(shí)T3、T4水平下降[8?10]，而我們剔除了手術(shù)、感染等應(yīng)激情況及糖尿病急性并發(fā)癥的患者。與NNTIS組相比，NTIS組患者TT3、TT4、FT3、FT3整體下降，并以FT3下降最為明顯，甚至低于正常低限，其余指標(biāo)雖在正常范圍，但下降幅度亦較突出。值得注意的是，TSH未隨TT3、TT4、FT3、FT3的降低而升高，反而降低，但仍在正常范圍，與國(guó)內(nèi)外研究[7,9?12]類似。此現(xiàn)象除支持NTIS診斷外，也可能是老年T2DM患者NTIS的特征血清學(xué)改變。

表2 兩組臨床資料的對(duì)比

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FPG: fasting plasma glucose; 2hPPG: 2-hour postprandial plasma glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin; UA: uric acid; ALB: albumin; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; TT3: total triiodothyronine; TT4: total thyroxine; FT3: free triiodothyronine; FT4: free thyroxine; TSH: thyroid-stimulating hormone; PTH: parathyroid hormone; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ACR: albumin creatinine ratio. 1mmHg＝0.133kPa. Compared with NNTIS group,*＜0.05,**＜0.01,***＜0.001

表3 NTIS單因素相關(guān)分析

NTIS: nonthyroidal illness syndrome; ACR: albumin creatinine ratio; ALB: albumin

表4 NTIS多因素logistic回歸分析

NTIS: nonthyroidal illness syndrome; ALB: albumin

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，＞64歲老年人CKD患病率高達(dá)23.4%～35.8%[3]。糖尿病患者CKD發(fā)病率較非DM患者高出3倍[4]。本組老年T2DM患者，無(wú)論有無(wú)NTIS，其ACR均明顯增加，eGFR均下降，腎功能不全（CKD 3期以上）患病率為57.94%，較一般老年人群[3]及平均年齡57.3歲的住院T2DM患者患病率（27.93%）[13]高。NTIS組患者腎功能不全患病率（76.67%）顯著高于NNTIS組（52.08%；＜0.05），并且增齡明顯（＜0.05），eGFR下降幅度大（＜0.05），提示NTIS組患者高齡、CKD3期以上患者數(shù)量較多，腎功能不全程度更為嚴(yán)重。相關(guān)因素分析顯示增齡、ACR、腎功能不全與NTIS正相關(guān)（＜0.05），血ALB、eGFR與NTIS負(fù)相關(guān)（＜0.05）。校正年齡后多因素回歸顯示血ALB（OR＝0.246，＜0.01）是NTIS的保護(hù)因素，而腎功能不全（OR＝5.346，＜0.01）是導(dǎo)致NTIS發(fā)生的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示增齡、低ALB血癥及腎功能不全可能是導(dǎo)致本組人群NTIS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，也可能是除糖尿病外造成本組NTIS患者特征性血清學(xué)改變的關(guān)鍵原因。推測(cè)可能機(jī)制為：（1）老年患者器官功能衰退，下丘腦?垂體?甲狀腺軸的功能亦整體下降，合成、分泌及反饋性調(diào)節(jié)能力均減弱[14]；（2）腎功能不全時(shí)，酸中毒及水電解質(zhì)失衡、尿毒癥毒素潴留、腎性貧血導(dǎo)致細(xì)胞低氧、IL-6、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子[15]較無(wú)腎功能不全的糖尿病患者增多、氧化應(yīng)激加劇等進(jìn)一步造成Ⅰ型碘化甲狀腺原氨酸5′脫碘酶（D1）活性下降，Ⅲ型碘化甲狀腺原氨酸5′脫碘酶（D3）被激活；（3）腎功能不全可能直接或間接加劇垂體或下丘腦對(duì)甲狀腺激素的反饋調(diào)節(jié)控制受損，因而TSH不但不隨T3、T4降低升高，反而降低；（4）CKD 3期后腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，甲狀腺結(jié)合球蛋白復(fù)合物可隨尿排出，引起血漿TT3、TT4降低；（5）CKD 3期后，患者低ALB血癥可能導(dǎo)致甲狀腺供能障礙，進(jìn)而影響其分泌功能。因此，我們認(rèn)為，老年T2DM患者出現(xiàn)NTIS可能提示其已發(fā)生明顯腎功能不全或其CKD已達(dá)到3期以上。

我們的研究還發(fā)現(xiàn)，血ALB及Ca與NTIS呈負(fù)相關(guān)，并且血ALB、TC、TG、LDL-C及血Ca水平在NTIS組患者較低?？紤]以上指標(biāo)的降低可能與腎功能不全有關(guān)。此外，NTIS可能是機(jī)體對(duì)急慢性疾病的一種適應(yīng)性反應(yīng)，以防止體內(nèi)甲狀腺激素的過(guò)度代謝，有利于能量平衡、減輕損傷，保證重要臟器的供養(yǎng)與供能[15]，因此，有可能在NTIS發(fā)生后，機(jī)體處于低代謝狀態(tài)，致ALB、TC、TG、LDL-C合成及清除均降低。

糖尿病死亡在＞60歲的人群明顯增加，其主要死亡原因在歐美國(guó)家是心血管疾病，國(guó)內(nèi)報(bào)道是心腦血管疾病、惡性腫瘤、肺部感染及腎衰竭[17]。糖尿病逐漸成為CKD的最主要原因[18]，也是并存視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等多種慢性并發(fā)癥，導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高的重要原因。糖尿病患者一旦出現(xiàn)慢性腎功能不全，病情常呈不可逆進(jìn)展，治療難度加大，治療效果不佳，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，生活質(zhì)量下降，預(yù)后較僅有糖尿病或僅有CKD患者更差[19]。隨年齡的增加及CKD等多種慢性疾病消耗，老年人低ALB血癥發(fā)生率高[20]，而低ALB血癥與老年危重患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示預(yù)后不佳[21]。結(jié)合前述老年T2DM患者NTIS與腎功能不全及ALB的關(guān)系，我們認(rèn)為NTIS可能是本組人群病情嚴(yán)重及預(yù)后不良的影響因子。

關(guān)于NTIS是否需要進(jìn)行甲狀腺激素補(bǔ)充治療存在爭(zhēng)議[22]。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)針對(duì)其原發(fā)病治療，若人為提高機(jī)體代謝率，反而會(huì)增加耗氧量，使原發(fā)疾病惡化。目前亦有應(yīng)用甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放肽2（growth hormone- releasing peptides 2，GHRP-2）及甲狀腺激素β受體（thyroid hormone receptor β，TRβ）激動(dòng)劑9GC-1治療的報(bào)道，但研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。鑒于老年T2DM患者的本質(zhì)特點(diǎn)，對(duì)于該人群的臨床決策及藥物管理更需慎重，其NTIS發(fā)生機(jī)制及是否需要治療還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

4 結(jié) 論

綜上，住院老年T2DM患者NTIS發(fā)生率高，其血清學(xué)檢測(cè)以TT3、TT4、FT3、FT4、TSH同向降低和FT3顯著下降甚至低于正常為特征。除增齡和糖尿病外，低ALB及腎功能不全可能是NTIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NTIS的發(fā)生提示可能老年T2DM患者腎功能不全或其CKD已達(dá)到3期以上，并可能是病情嚴(yán)重及預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。在臨床工作中，對(duì)于既往無(wú)甲狀腺疾病的老年T2DM患者亦有必要監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能，有助于評(píng)估病情、判斷預(yù)后及爭(zhēng)取最佳診療效果。

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（編輯: 李菁竹）

Serological characteristics of nonthyroidal illness syndrome and its correlation with chronic kidney disease in elderly patients with type 2 diabetes

XIANG Qian1*, MA Qiong-Lin2, HUANG Jing2, ZENG Wei2

(1Department of Endocrinology,2Department of Nuclear Medicine, the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Diannan Central Hospital of Honghe State, Gejiu 661000, China)

To investigate the relationship of nonthyroidal illness syndrome (NTIS) and chronic kidney disease (CKD) in the elderly hospitalized patients with type 2 diabetes (T2DM) and to assess the value of NTIS in T2DM prevention and treatment.According to the thyroid function tests, 126 elderly patients hospitalized during October 2012 to September 2014 in our hospital were divided into NTIS group (＝30) and non-NTIS (NNTIS) group (＝96). The clinical data such as serum creatinine, urine albumin creatinine ratio (ACR) of the 2 groups were detected and compared. According to the modification of diet in renal disease (MDRD) equation, the diagnosis of renal insufficiency was established when estimated glomerular filtration rate (eGFR) ＜60ml/(min·1.73m2).(1) The incidence of NTIS in the 126 patients was 23.81% (30/126). (2) The incidence of renal insufficiency in the cohort was 57.94% (73/126). The incidence of renal insufficiency in NTIS group [76.67%(23/30)] was significantly higher than in NNTIS group [52.08% (50/96);＝0.017]. (3) The patients in NTIS group were older than those in NNTIS group (＜0.001). The level of total triiodothyronine (TT3;＝0.001), total thyroxine (TT4;＝0.005), free triiodothyronine (FT3;＜0.001), free thyroxine (FT4;＝0.036), thyroid-stimulating hormone (TSH;＝0.012), albumin (ALB;＜0.001), total cholesterol (TC;＝0.027), triglycerides (TG;＝0.034), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C;＝0.032), eGFR(＝0.004) and calcium (Ca;＜0.001) were lower in NTIS group than in NNTIS group. (4) The Spearman univariate correlation analysis showed that NTIS was positively correlated with ACR (＝0.011), age (＜0.001) and renal insufficiency (＝0.001), and was negatively correlated with ALB (＜0.001) and Ca (＜0.001). (5) The multivariate logistic regression analysis showed that ALB (OR＝0.246,＝0.006) and renal insufficiency (OR＝5.346,＝0.004) were the independent risk factors of NTIS in the elderly patients with T2DM.NTIS in the elderly hospitalized patients with T2DM may indicate stage 3 or higher CKD, and may be an independent predictor for high severity and poor prognosis.

diabetic nephropathies; nonthyroidal illness syndrome; aged; diabetes mellitus, type 2; kidney disease; renal insufficiency

R587.24; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.080

2015?01?02;

2015?02?23

向 茜, E-mail: qian921004@sina.com