心肺運動試驗在評估慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者靶向藥物治療效果中的作用

奚群英，柳志紅，趙智慧，顧 晴，羅 勤，馬秀平，熊長明，倪新海

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心肺運動試驗在評估慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者靶向藥物治療效果中的作用

奚群英，柳志紅*，趙智慧，顧 晴，羅 勤，馬秀平，熊長明，倪新海

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，國家心血管病中心心血管疾病國家重點實驗室，肺血管病中心，北京 100037）

以心肺運動試驗（CPET）評估慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者接受肺動脈高壓靶向藥物治療后運動能力有無改善。2011年1月至2014年5月在阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病房住院的14例CTEPH患者，接受肺動脈靶向藥物治療3～12個月，治療前后均進行CPET評估其運動能力。CTEPH患者接受靶向藥物治療3～12個月后峰值氧耗量和氧脈搏均有明顯改善（＜0.05）；潮氣末肺泡二氧化碳分壓明顯增加（＜0.001）；分鐘通氣量/二氧化碳排出量（VE/VCO2）斜率及VE/VCO2最低值均顯著下降（＜0.05）。但世界衛(wèi)生組織功能分級較治療前無明顯改變（＞0.05）；超聲心動圖檢測右心室舒張末期內(nèi)徑及其與左心室舒張末期內(nèi)徑之比、肺動脈收縮壓無明顯差異（＞0.05）；N端腦鈉肽前體水平在治療前后無顯著性差異（＞0.05）。CPET是評估CTEPH患者肺動脈高壓靶向藥物治療后運動耐力的良好工具。

心肺運動試驗；慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；靶向藥物治療

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的首選治療為肺動脈血栓內(nèi)膜切除術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA）。但由于手術(shù)難度大，圍術(shù)期處理復(fù)雜，目前這一手術(shù)僅在世界上少數(shù)大的心臟中心開展[1]。此外，至少有20%～40%的患者因血栓位于肺動脈遠端不適于手術(shù)或合并其他疾病而無手術(shù)機會，而10%～20%患者術(shù)后仍存在肺動脈高壓[2]。對于這一部分未接受手術(shù)或術(shù)后仍存在肺動脈高壓（PAH）的患者，可供選擇的治療方式十分有限。PAH新型靶向藥物的應(yīng)用顯著改善了第一大類PAH患者的預(yù)后[3?6]。近年來有研究者探索了新型靶向藥物在CTEPH患者中的應(yīng)用，但遺憾的是多數(shù)臨床試驗未發(fā)現(xiàn)新型靶向藥物能改善基于6min步行距離評估的運動耐力。本研究旨在探索心肺運動試驗（CPET）在評估CTEPH患者靶向藥物治療中的作用，以期明確一種可客觀準確評估CTEPH患者運動能力的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

2011年1月至2014年5月在阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病房住院的CTEPH患者，并接受肺動脈靶向治療3～12個月，治療前后均進行CPET。CTEPH的診斷標準依據(jù)2009年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會（the European Society of Cardiology/the European Respiratory Society，ESC/ERS）肺動脈高壓診治指南[7]。排除標準：（1）患者有并發(fā)的胸廓或肺部疾??；（2）超聲心動圖提示患者左心功能不全；（3）患者不能完成CPET；（4）年齡≤50周歲。最終納入14例患者。研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書（倫理號2012BJYYEC-050-02）。

1.2 心肺運動試驗

患者經(jīng)過靜息肺功能測試，在醫(yī)師監(jiān)督下進行癥狀限制的功率遞增式直立踏車運動試驗。氣體交換采用逐次呼吸測量系統(tǒng)；功率遞增幅度的選擇根據(jù)對患者病史包括日常運動量和運動強度、體格檢查和肺功能狀況綜合決定。遞增方案為10～15W/min。無高危性生命體征（如嚴重心律失常、低血壓等）出現(xiàn)時，盡量鼓勵患者運動。CPET過程中，如出現(xiàn)癥狀（如胸悶、心慌、疲勞等），則停止運動，監(jiān)測生命體征至恢復(fù)正常生理狀態(tài)。測定分鐘通氣量（minute ventilation volume，VE）、生理死腔通氣與潮氣量比值（physiologic dead space fraction，VD/VT）、潮氣末二氧化碳分壓（end-tidal partial pressure of CO2，PetCO2）、二氧化碳排出量（CO2production，VCO2）、潮氣末氧分壓（end-tidal partial pressure of O2，PetO2）、氧耗量（oxygen consumption，VO2）、功率、血壓、心率、血氧飽和度等，計算出峰值氧耗量（VO2@峰值）、氧脈搏（oxygen consumption/heart rate， VO2/HR）、無氧閾（anaerobic threshold，AT）、VE/VCO2最低值、VE/VCO2斜率等參數(shù)。

1.3 實驗室檢測

患者在入院次晨抽血。N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平以酶聯(lián)免疫分析試劑盒測定（奧地利Biomedica Medizinprodukte GmbH& Co KG公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示；計數(shù)資料以例數(shù)及百分率表示。計量資料的差異采用配對資料檢驗；計數(shù)資料的差異采用配對資料的卡方檢驗。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本臨床資料

14例患者年齡為（61±9）歲，體質(zhì)量指數(shù)為（22.7±2.8）kg/m2，有CTEPH病史（48±40）個月。其中4例（28.6%）患者有深靜脈血栓形成病史。全部患者均接受基礎(chǔ)治療(包括華法林抗凝、強心、利尿、補鉀)。8例患者接受西地那非（sildenafil）治療，2例患者接受波生坦（bosentan）治療，3例患者接受安立生坦（ambrisentan）治療，1例患者接受靶向藥物聯(lián)合治療。靶向藥物治療3～12個月（中位數(shù)6.5個月，四分位數(shù)間距4～11個月）后患者自覺癥狀有所改善，但世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）功能分級較治療前無明顯改變；超聲心動圖檢測右心室舒張末期內(nèi)徑及其與左心室舒張末期內(nèi)徑之比、肺動脈收縮壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義；NT-proBNP水平在治療前后差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 心肺運動試驗結(jié)果

表1結(jié)果表明，靶向治療后VO2@峰值和VO2/HR均明顯改善（＜0.05）；PetCO2明顯增加（＜0.001）；VE/VCO2斜率及VE/VCO2最低值均有顯著下降（＜0.05）。VD/VT、PetO2、VE在靶向藥物治療前后無明顯改變（＞0.05）。

表1 CTEPH患者靶向藥物治療前后臨床特征及心肺運動指標的比較

CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension; WHO-FC: World Health Organization functional class; LVEDD : left ventricular end-diastolic diameter; RVEDD: right ventricular end-diastolic diameter; sPAP: systolic pulmonary arterial pressure; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; VO2: oxygen consumption; HR: heart rate; VE:minute ventilation volume; VD/VT: physiologic dead space fraction; PetCO2: end-tidal partial pressure of CO2; PetO2: end-tidal partial pressure of O2; VCO2: CO2production. 1mmHg=0.133kPa

3 討 論

治療PAH的幾類靶向藥物均有應(yīng)用于無PEA手術(shù)指征或術(shù)后殘留有PAH的CTEPH患者的報道。在幾項小樣本的回顧性研究中，前列腺素類似物依前列醇（epoprostenol）[8]、曲前列尼爾（treprostinil）[9]可改善CTEPH患者心功能分級、運動耐力和血流動力學(xué)指標。在一個雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，伊洛前列素（iloprost）可改善患者的生活質(zhì)量，但6MWD無明顯增加[10]。BENEFiT研究是一項較大樣本的隨機、安慰劑對照臨床試驗，研究內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦應(yīng)用于不能手術(shù)或PEA術(shù)后殘留PAH的CTEPH患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖肺血管阻力和NT-proBNP水平有適度降低，但6MWD和臨床惡化的時間沒有明顯變化[11]。5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非應(yīng)用于CTEPH患者的也見于幾個小樣本研究，對血流動力學(xué)和運動耐力的改善作用報道不一[12?14]。本研究以CPET評估CTEPH患者應(yīng)用PAH靶向藥物治療后的運動耐力情況，結(jié)果顯示在靶向藥物應(yīng)用3～12個月后，患者的運動能力（VO2@峰值、VO2/HR）有顯著的改善。

通常，臨床上用WHO功能分級來評價PAH患者的運動耐力、病情程度及預(yù)后，而且，指南也是依據(jù)WHO功能分級推薦靶向藥物的給藥方案[7]。但根據(jù)患者活動時的自我癥狀進行分級，易受患者主觀意識、情緒等影響，缺乏客觀性。6MWD也是臨床常用的簡便易行的評估運動能力的方法，但也受患者主觀意愿、檢測者及檢測時客觀條件的影響。并且對于運動能力明顯受限的CTEPH患者，WHO功能分級和6MWD因其取得的數(shù)據(jù)過于粗略、主觀而可能掩蓋治療過程中運動能力的改變。CPET是客觀、定量評估患者運動耐力、心肺儲備功能的無創(chuàng)性檢測方法。目前尚沒有其他單獨的檢測方法能夠超越CPET，定量器官功能障礙的嚴重程度。我們的研究顯示，用藥后患者自我感覺有改善，伴隨VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值在靶向藥物治療后有顯著的改善，并出現(xiàn)PetCO2相應(yīng)地增高。VE/VCO2斜率、最低點VE/VCO2比值是反映機體通氣換氣效率的良好指標，在既往的研究中已證明VE/VCO2斜率與心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)[15]。而我們既往的研究也發(fā)現(xiàn)VE/VCO2最低值是預(yù)測急性肺血栓栓塞癥后發(fā)生CTEPH的敏感指標[16]。但CTEPH患者接受新型靶向藥物治療后WHO功能分級較治療前并無明顯變化。同時，右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑比值，肺動脈壓力以及NT-proBNP均無明顯改變。遺憾的是本研究中6MWD未在全部患者中進行，故未能進行比較。

綜上所述，CPET是評估CTEPH患者PAH靶向藥物治療后運動耐力的良好工具。CTEPH患者應(yīng)用PAH靶向藥物治療后運動能力顯著改善；此運動耐力改善的效應(yīng)可能來源于PAH靶向藥物改善肺灌注后引起的肺通氣/血流更加匹配的結(jié)果。

[1] Jenkins DP, Madani M, Mayer E,. Surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2013, 41(3): 735?742.

[2] Mayer E. Surgical and post-operative treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Eur Respir Rev, 2010, 19(115): 64?67.

[3] Humbert M, Sitbon O, Chaouat A,. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen- associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era[J]. Circulation, 2010, 122(2): 156?163.

[4] Kane GC, Maradit-Kremers H, Slusser JP,. Integration of clinical and hemodynamic parameters in the prediction of long-term survival in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Chest, 2011, 139(6): 1285?1293.

[5] Ling Y, Johnson MK, Kiely DG,. Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(8): 790?796.

[6] McGoon MD, Miller DP. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry[J]. Eur Respir Rev, 2012, 21(123): 8?18.

[7] Galie N, Hoeper MM, Humbert M,. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J]. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493?2537.

[8] Scelsi L, Ghio S, Campana C,. Epoprostenol in chronic thromboembolic pulmonary hypertension with distal lesions[J]. Ital Heart J, 2004, 5(8): 618?623.

[9] Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M,. Efficacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pulmonary hypertension[J]. Chest, 2006, 129(6): 1636?1643.

[10] Olschewski H, Simonneau G, Galie N,. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension[J]. N Engl J Med, 2002, 347(5): 322?329.

[11] Jais X, D’Armini AM, Jansa P,. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of ChronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo- controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(25): 2127?2134.

[12] Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B,Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2007, 30(5): 922?927.

[13] Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F,. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(8): 1139?1141.

[14] Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ,. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Chest, 2008, 134(2): 229?236.

[15] Kleber FX, Vietzke G, Wernecke KD,. Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact[J]. Circulation, 2000, 101(24): 2803?2809.

[16] Xi Q, Zhao Z, Liu Z,. The lowest VE/VCO2ratio best identifies chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Thromb Res, 2014, 134(6): 1208?1213.

（編輯: 周宇紅）

Role of cardiopulmonary exercise testing in evaluating the efficiency of targeted drug therapy for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension

XI Qun-Ying, LIU Zhi-Hong*, ZHAO Zhi-Hui, GU Qing, LUO Qin, MA Xiu-Ping, XIONG Chang-Ming, NI Xin-Hai

(Center for Pulmonary Vascular Diseases, State Key Laboratory of Cardiovascular Diseases, National Center for Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China)

To investigate the value of cardiopulmonary exercise testing (CPET) in the evaluation of the motor function improvement in the patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) after targeted therapeutic drugs.Fourteen CTEPH patients admitted to the Center for Pulmonary Vascular Diseases, Fuwai Hospital from January 2011 to May 2014 were enrolled in this study. They all received targeted drug therapy for 3 to 12 months. CPET was employed to evaluate their motor functions before and after the treatment.Significant improvements were observed in peak oxygen consumption (peak VO2), oxygen consumption/heart rate peak (VO2/HR peak), along with remarkably reduced minute ventilation volume/CO2production (VE/VCO2) slope, the lowest VE/VCO2ratio, and the increased levels of end-tidal partial pressure of CO2(PetCO2) after 3 to 12 months’ treatment with targeted drug therapy for pulmonary arterial hypertension (PAH). But there was no obvious change in WHO function class, right ventricular end-diastolic diameter and its ratio to left ventricular end-diastolic diameter, pulmonary artery systolic pressure, and the levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP).CPET is a promising approach to evaluate the efficiency of targeted drug therapy for CTEPH patients.

cardiopulmonary exercise testing; chronic thromboembolic pulmonary hypertension; targeted drug therapy

R543.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.03.038

(2010F11).

2014?12?17;

2015?02?12

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費（2010F11）

柳志紅, E-mail: liuzhihong@fuwai.com