磺脲類藥物在糖尿病管理中的重要地位

中國人民解放軍第305醫(yī)院 梁艷玲 祝開思

祝開思 主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，解放軍第305醫(yī)院內(nèi)分泌科主任?？倕?nèi)分泌學、血液學、腫瘤學專業(yè)委員會主任委員，全軍內(nèi)分泌學會委員，中國老年病學會老年營養(yǎng)及食品委員會副主任委員，中國老年病學老年內(nèi)分泌代謝病委員會常務(wù)委員，北京市醫(yī)師協(xié)會風濕病學會理事。《藥品評價(內(nèi)分泌代謝版)》、《糖尿病之友》雜志常務(wù)編委，《中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)》特約編輯。擅長糖尿病、甲狀腺疾病、痛風及老年性骨質(zhì)疏松的診治。榮獲軍隊醫(yī)療成果二等獎1項，三等獎4項。

磺脲類藥物是發(fā)現(xiàn)最早和使用最廣泛的口服降糖藥物。由于第一代磺脲類藥物所引起的低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率高，因而現(xiàn)在臨床使用較少。目前國內(nèi)常用的磺脲類藥物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經(jīng)膽道排出，大約5%經(jīng)腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者[1]。

指南地位

全球長時間及廣泛的臨床應(yīng)用與臨床研究均證實，無論是單獨用藥還是聯(lián)合用藥，磺脲類藥物遠期安全性好、療效明確，是有充分循證醫(yī)學證據(jù)的核心治療藥物。2008年美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病聯(lián)盟(ADA/EASD)就2型糖尿病高血糖治療發(fā)表共同聲明，第一次把二甲雙胍、磺脲類藥物及胰島素明確列為有循證醫(yī)學證據(jù)的核心治療藥物。此后的ADA/EASD共識中，磺脲類藥物依然是防治2型糖尿病的一線用藥。從我國國情出發(fā)，2004年發(fā)布的《磺脲類藥物應(yīng)用專家共識》[1]和2011年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會發(fā)布的《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識》[2]均強調(diào)了磺脲類藥物的重要地位?！痘请孱愃幬飸?yīng)用專家共識》還具體說明了磺脲類藥物的選用原則：①可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；②老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；③輕、中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；④病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)。

糖尿病管理中對磺脲類藥物的質(zhì)疑

1. 低血糖風險

低血糖癥為磺脲類藥物最常見的不良反應(yīng)，多見于老年患者，常因藥物過量所致，低血糖的年風險率為1.6%～2.0%。其中格列本脲導(dǎo)致低血糖的機率明顯高于其他磺脲類藥物，主要是因為其代謝產(chǎn)物也具降糖活性，且兩者均由腎臟排泄。因此，在老年患者中，尤其是在合并有腎功能減退患者中，?？梢饑乐囟志玫牡脱欠磻?yīng)。格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發(fā)生率較低。因此，共識強調(diào)應(yīng)根據(jù)不同磺脲類藥物的特點及糖尿病患者的病情選擇合適的磺脲類藥物，強調(diào)宜從小劑量開始，從而在保證降糖療效的同時降低低血糖發(fā)生風險。

2. 體重增加

另一個值得關(guān)注的不良反應(yīng)是磺脲類藥物長期治療引起的體重增加。格列本脲會使患者體重增加約1.5kg，但ADVANCE 5年的觀察分析[3]并未發(fā)現(xiàn)格列齊特緩釋片增加體重，而且另一項臨床研究[2]也表明格列美脲引起的體重增加并不明顯。為了減少磺脲類藥物帶來的體重增加的不良反應(yīng)，患者可在服用此類藥物降糖的同時，輔以飲食控制、運動等方式，以控制體重增加。

3. 心血管事件

磺脲類藥物和心肌相關(guān)受體結(jié)合后，會關(guān)閉ATP依賴的鉀離子通道，會對心肌缺血的預(yù)適應(yīng)機制產(chǎn)生影響，不利于保護缺血心肌。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物強化血糖控制組心肌梗死發(fā)生率低于傳統(tǒng)治療組，此結(jié)果提示磺脲類藥物對心臟事件并無不利影響。澳大利亞的MONICA多中心研究也得出了相同的研究。該研究分別給予2型糖尿病患者格列本脲、格列齊特和胰島素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受格列本脲、格列齊特或胰島素治療的亞組病死率并無差異[1]。

4. 胰島β細胞功能衰竭

2011年的《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識》指出，目前尚不能認為磺脲類藥物加速胰島β細胞功能衰竭、增加患者腫瘤風險和心血管風險，這有利于磺脲類藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用。

磺脲類藥物依然是糖尿病管理中的有力藥物

磺脲類藥物降糖效果可靠，在2型糖尿病治療中占有重要地位。臨床研究表明，無論是單獨用藥還是聯(lián)合用藥，磺脲類藥物都很少產(chǎn)生耐藥性，且不良反應(yīng)少，是一種良好的臨床治療糖尿病藥物。

1. 單藥治療

β細胞ATP依賴的鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)關(guān)閉刺激胰腺β細胞釋放胰島素[4,5]，從而達到降糖的目的。此外，磺脲類藥物還可以促使脂肪細胞與胰島素結(jié)合，將胰島素外周的作用不斷放大，同時還具備減少肝糖輸出的作用。在患病機制上，我國2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷是導(dǎo)致糖尿病的主要原因。與超重肥胖患者相比較，非肥胖[體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)＜24kg/m2]的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差[6]。因此磺脲類藥物仍是2型糖尿病患者不可或缺的治療手段。磺脲類藥物療效確切，可使HbA1c降低1.5%～2.0%。我國一項對209例新診斷2型糖尿病患者進行格列美脲起始單藥治療的臨床研究[7]顯示，經(jīng)過16周的治療后，HbA1c從(9.21±1.65)%下降到(6.69±0.83)%，P<0.001，空腹血糖從基線的(10.15±2.13)mmol/L降到(7.23±1.50)mmol/L，餐后血糖從(17.21±4.14)mmol/L下降到(11.62±3.34)mmol/L，研究終點時HbA1c<7.0%的達標率為69.7%。多項臨床試驗[8-10]表明，磺脲類藥物刺激胰島素釋放的量可達到非藥物刺激的2倍左右。雖然各種磺脲類藥物降糖作用的強度有所不同，但經(jīng)調(diào)整劑量后，每片磺脲類藥物的降糖效果基本相當。磺脲類藥物的日劑量范圍較大，在一定劑量范圍內(nèi)，其降糖作用呈劑量依賴性，但也取決于患者尚存的胰島功能，一旦超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，反而不良反應(yīng)明顯增加。根據(jù)不同的血糖譜特點或是藥物本身的特點選擇合適的磺脲類藥物，依然可以使患者長久獲益。

2. 聯(lián)合治療

單獨使用某類口服降糖藥物，血糖控制不能達標時，可以聯(lián)合使用磺脲類藥物。2010年《中國2型糖尿病防治指南》指出，二甲雙胍單藥控制不佳時優(yōu)先選擇聯(lián)合磺脲類藥物，同樣α-糖苷酶抑制劑單藥控制不佳時也可加用磺脲類藥物。一項多中心、開放性、非對照研究[11]觀察了格列美脲1～4mg在單純飲食或使用二甲雙胍和/或阿卡波糖治療l月以上血糖控制不佳的患者中的療效。治療16周后發(fā)現(xiàn)，空腹和餐后2h血糖均下降1.3和1.8mmol/L，HbAlc平均下降1.8%。

聯(lián)合用藥在增加血糖達標率的同時，減少了各自的使用劑量及體重增加、嚴重低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時可以減少磺脲類繼發(fā)性失效的發(fā)生率[1]。聯(lián)合應(yīng)用磺脲類藥物，不明顯增加患者的經(jīng)濟壓力，符合聯(lián)合用藥的成本-效益因素。同一患者一般不同時聯(lián)用磺脲類及格列奈類。

3. 磺脲類藥物的其他作用

除降糖作用外，磺脲類藥物還具有其他作用。格列齊特具有降低血小板反應(yīng)，進一步改善血管內(nèi)皮功能[12]；格列吡嗪對2型糖尿病患者的脂代謝紊亂也有顯著地調(diào)節(jié)作用[13]，可以改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[14]；格列喹酮具有很好的腎功能保護作用[15]；格列美脲還具有胰島外作用[16]。此外，格列美脲還具有其他磺脲類藥物所不具有的功效，如能夠促進餐后胰島素第二時相的分泌[17]以及能夠減輕患者體重[18]。相較于其他磺脲類藥物，格列美脲能使心臟保留缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象，因此更適合用于患有心血管疾病的2型糖尿病患者[19,20]。

4. 減少心血管并發(fā)癥

以磺脲類為基礎(chǔ)的長期強化降糖治療可以減少心血管并發(fā)癥，降低糖尿病微血管病變的發(fā)生率。按UKPDS研究[21]結(jié)果提示，在中位數(shù)11年的療程中，磺脲類(氯磺丙脲、格列本脲)強化治療組與傳統(tǒng)治療組相比較，中位數(shù)HbA1c分別為7.0%及7.9%，視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的相對危險度降低25%，差異有顯著性。強化治療組心肌梗死的相對危險性亦下降了12%，但尚未達到統(tǒng)計學意義(P=0.052)。

綜上所述，盡管存在一些弊端，但磺脲類藥物依然是糖尿病管理中的重要選擇。在具體的應(yīng)用中，不但要關(guān)注其降糖機制、適應(yīng)證、禁忌證等，而且還應(yīng)注意治療過程中引發(fā)的不良反應(yīng)，從而確?；颊吣馨踩貙崿F(xiàn)降糖目標。隨著科技的進步，各種降糖新藥相繼問世，我們期待它們與經(jīng)典降糖藥物一起為廣大糖尿病患者帶來福音。

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