大理地區(qū)妊娠期特異的甲狀腺功能正常參考值及臨床意義

湯建林，張永燕，馬 旭，高柳艷

（大理大學(xué)非直屬附屬醫(yī)院，云南大理 671000）

甲狀腺疾病是育齡期婦女和妊娠期婦女的常見病，其中約有15%的妊娠期婦女患有不同程度的甲狀腺功能異?！?〕。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女甲狀腺功能異常，會造成妊娠期內(nèi)胎兒的流產(chǎn)、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期胎兒死亡等不良結(jié)局，尤其是孕早期甲狀腺功能低下可嚴(yán)重?fù)p害胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致其出生后的智力低下〔2〕。維持正常的甲狀腺功能對降低產(chǎn)婦風(fēng)險，保證胎兒正常發(fā)育具有十分重要的意義。

甲狀腺功能異常的診斷依賴實驗室檢查和甲狀腺功能正常參考范圍的界定。然而，在妊娠這一特殊生理過程中，母體甲狀腺功能發(fā)生著復(fù)雜的調(diào)節(jié)和變化，其正常參考范圍呈特殊的表現(xiàn)，與普通成人或非妊娠婦女的正常參考范圍明顯不同〔3〕。此外，甲狀腺功能實驗室檢查結(jié)果還因所采用的檢測系統(tǒng)和方法以及受檢人群種族、地域等有明顯差異〔4〕。

本文使用Roche e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，建立本地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能的正常參考值，以對本地區(qū)開展妊娠期甲狀腺疾病的篩查、診斷等提供支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2013年3月至2014年4月在我院進(jìn)行健康體檢的育齡期婦女及產(chǎn)前檢查的妊娠期婦女進(jìn)行血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）檢測，篩選出正常育齡期婦女組（C）161例，年齡（28.8±6.8）歲。正常單胎妊娠期婦女696例，其中早孕（孕12周內(nèi)）組（T1）228例，年齡（27.5±3.9）歲；中孕（孕13～27周）組（T2）344例，年齡（27.6±4.1）歲；晚孕（孕28～40周）組（T3）124例，年齡（28.0±4.8）歲。各組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

篩選標(biāo)準(zhǔn)參照美國國家臨床生化學(xué)院（the national academy of clinical biochemistry，NACB）標(biāo)準(zhǔn)：①樣本量至少120例；②TPOAb陰性者；③排除甲狀腺疾病既往史和家族史者；④排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤無服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史。該項目經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 實驗方法 標(biāo)本采集：研究對象均于清晨8～10時采集空腹靜脈血約4 mL，及時分離血清，檢測血清FT3、FT4、TSH、TPOAb和TgAb水平。

檢測儀器和方法：羅氏公司全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號：Roche e601），試劑、定標(biāo)物和質(zhì)控物均為羅氏公司原裝配套產(chǎn)品。血清FT3的檢測范圍為0.400～50.00 pmol/L；血清 FT4的檢測范圍為 0.300～100.00 pmol/L；血清TSH的檢測范圍為0.005～100.00 mIU/L；血清TPOAb的檢測范圍為5～600 IU/mL；血清TgAb的檢測范圍為10～4000 IU/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 各組數(shù)據(jù)輸入EXCEL表格，應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗采用kolmogorov-smirnov檢驗，各組間兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗（秩和檢驗）。檢驗水準(zhǔn)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

妊娠T1、T2、T3期特異的甲狀腺功能正常參考值選擇95%可信區(qū)間（雙側(cè)），即2.5th為下限和97.5th為上限。

2 結(jié)果

FT3、FT4數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，TSH呈偏態(tài)分布。本地區(qū)正常妊娠婦女T1、T2、T3期血清FT3和FT4的均數(shù)（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）以及雙側(cè)95%正常參考值范圍（±1.96s）、血清TSH的中位數(shù)（M）以及95%參考值范圍（P2.5～P97.5）。見表1。

表1 大理地區(qū)正常孕婦不同孕期的FT3、FT4、TSH參考值（Roche e601電化學(xué)免疫分析測定法）

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會及中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》〔5〕推薦血清TSH、FT4參考值。見表2。

表2 中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考值（2.5th～97.5th）

本地區(qū)正常妊娠婦女血清FT3在早孕期、中孕期、晚孕期依次降低，兩兩差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其中早孕期FT3水平與正常育齡期婦女相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），中孕期、晚孕期FT3均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）。血清FT4在早孕期、中孕期、晚孕期呈依次降低，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其中早孕期FT4水平高于正常育齡期婦女（P＜0.01），中孕期、晚孕期FT4均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）。血清TSH水平于早孕期最低，隨著孕周數(shù)的增加逐漸升高，至晚孕期最高，各組間兩兩比較及與正常育齡期婦女組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

妊娠期甲狀腺功能異常會對母嬰產(chǎn)生多種不良后果，如導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、子癇前期和胎盤早剝等不良結(jié)局〔6-8〕。甲狀腺激素對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等的發(fā)育非常重要，妊娠早期甲狀腺激素不足可造成胎兒腦發(fā)育不可逆損害，導(dǎo)致其出生后的智力低下〔2〕。因此，對妊娠期婦女的甲狀腺功能進(jìn)行篩查，如發(fā)現(xiàn)異常及時治療非常重要。

妊娠期由于雌激素的增高，肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）增加，清除減少。TBG增加使血清中結(jié)合甲狀腺激素明顯增加，使總甲狀腺激素TT3、TT4不適于作為妊娠期甲狀腺功能的判斷指標(biāo)。同時，為保持與游離甲狀腺激素FT3、FT4的動態(tài)平衡，母體甲狀腺激素的合成增加，碘的需求量增加。

妊娠期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG）增加，hCG a亞單位與TSH a亞單位相似，能與TSH受體的相應(yīng)部位結(jié)合而產(chǎn)生TSH樣刺激甲狀腺作用，使甲狀腺激素合成分泌增多，進(jìn)而負(fù)反饋抑制垂體TSH分泌〔9〕，因此，妊娠期婦女TSH水平降低。由于TSH水平與hCG的變化呈鏡像關(guān)系〔10〕，TSH于妊娠10～12周時降到最低點〔11〕。

妊娠期母體腎小球濾過率增加〔12〕、胎盤脫碘酶活性增強(qiáng)（胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加，并可介導(dǎo)T4向T3，T4、T3向rT3、T2的轉(zhuǎn)化〔13〕，以及胎兒對甲狀腺激素和碘需要量的增加等使碘的需要量增加，孕婦可能處于相對缺碘狀態(tài)。

除上述妊娠期本身導(dǎo)致的特異的甲狀腺功能變化外，由于種族、碘營養(yǎng)及檢測方法的不同，甲狀腺功能指標(biāo)的檢測還呈現(xiàn)出明顯的地域和方法學(xué)的差異〔4〕。因此，NACB制定的《實驗室診斷與監(jiān)測甲狀腺疾病的應(yīng)用指南》〔14〕和中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會及中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》〔5〕均推薦各地應(yīng)使用不同孕期（早孕、中孕和晚孕期）特異的參考值范圍報告孕婦的甲狀腺功能檢查結(jié)果。

近年的調(diào)查表明大理地區(qū)妊娠期婦女碘營養(yǎng)充足〔15〕，Roche e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測得到該地區(qū)正常孕婦血清FT3在T1期、T2期、T3期特異的95%正常參考值范圍分別是（3.69～6.02）pmol/L、（3.16～5.84）pmol/L、（2.33～5.32）pmol/L，F(xiàn)T4在T1期、T2期、T3期特異的95%正常參考值范圍分別是（12.25～21.77）pmol/L、（9.65～18.51）pmol/L、（7.62～17.43）pmol/L。各孕期FT3、FT4呈依次降低，分別進(jìn)行兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其中T1期FT3水平與正常育齡期婦女相當(dāng)（P＞0.05），T2、T3期均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）；T1期FT4水平高于正常育齡期婦女（P＜0.01），T2、T3期均低于正常育齡期婦女（P＜0.01），與楊小猛等〔16〕研究結(jié)果一致。

大理地區(qū)正常孕婦血清TSH在早孕期、中孕期、晚孕期特異的95%正常參考值范圍分別是（0.37～5.60）mIU/L、（0.39～5.09）mIU/L、（0.39～5.15）mIU/L，TSH中位數(shù)M在早孕期最低，中孕期、晚孕期呈依次升高，兩兩比較及孕期各組與正常育齡期婦女比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與種族及本地區(qū)碘營養(yǎng)水平等因素有關(guān)〔17〕，值得進(jìn)一步研究。

研究結(jié)果顯示本地區(qū)育齡期婦女和妊娠期婦女TSH上限均顯著高于美國甲狀腺學(xué)會ATA等國外文獻(xiàn)報告的水平，與國內(nèi)滕衛(wèi)平〔18〕報道一致，而造成這種差異的原因主要是我國人群血清TSH水平的普遍升高。

由于妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)存在妊娠特異性、地域特異性和檢查方法學(xué)的差異，不同地區(qū)、不同人群或不同檢測方法下建立的妊娠期甲狀腺功能參考范圍不可能通用，更不能用普通成人的甲狀腺功能參考范圍去衡量妊娠期甲狀腺功能的高低。依據(jù)國內(nèi)指南〔5〕的推薦，各地區(qū)各醫(yī)院應(yīng)建立自己的妊娠期特異的甲狀腺功能正常參考值。因此，該研究結(jié)果對于本地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的篩查以及妊娠期甲狀腺疾病診斷和管理有重要價值，對于本地區(qū)婦幼保健、優(yōu)生優(yōu)育工作有重要意義。

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