瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀對(duì)長(zhǎng)期腹膜透析患者腹膜纖維化和殘余腎功能的作用

莫莉　段英杰

[摘要] 目的 探討3-羥-3-甲戊二酸A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑瑞舒伐他汀與血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）氯沙坦鉀聯(lián)合應(yīng)用在長(zhǎng)期腹膜透析患者中的作用。 方法 選擇本院72 例新腹膜透析患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（24例）、氯沙坦組（24例）、聯(lián)合用藥組（24例）。觀察期1年，觀察3組患者尿量、內(nèi)生肌酐清除率、血清鉀、血壓等變化及腹膜平衡實(shí)驗(yàn)（peritonealequilibration tests，PET）。通過(guò)酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)PET前過(guò)夜腹透液中的纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor β1，TGF-β1）及患者血清中的C反應(yīng)蛋白。 結(jié)果 3 組患者腎功能及腹膜功能比較，氯沙坦組優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合用藥組優(yōu)于氯沙坦組（P<0.05）。 結(jié)論 長(zhǎng)期腹膜透析患者中3-羥-3-甲戊二酸A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑聯(lián)合腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可降低超濾量和殘余腎功能下降的速度，改善腎功能，抑制腹膜纖維化的發(fā)生和發(fā)展，在抗腹膜性硬化和保護(hù)腹膜功能上起到了積極的作用。

[關(guān)鍵詞] 腹膜透析；血管緊張素受體拮抗劑；3-羥-3-甲戊二酸A還原酶抑制劑；腹膜纖維化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）08-0093-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets on peritoneal fibrosis in long-term peritoneal dialysis patients. Methods All 72 continous ambulatory peritoneal dialysis were collected in hospital. They were randomly and equally divided into 3 groups （control group，Losartan group，combined group），each of 24 cases. Their change of urine volume，creatinine clearance rate， 1-hour peritoneal equilibration test（PET） were observed after 1 year. The fibronectin，transforming growth factor β1，C-reactive protein were detected. Results Compared with control group， combined group was significantly higher than Losartan group about all detection results. Conclusion Both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets are useful for the prevention and treatment of peritoneal fibrosis.

[Key words] Peritoneal dialysis； Angiotensin receptor blocker； HMG-CoA reductase inhibitor； Peritoneal fibrosis

隨著透析技術(shù)的發(fā)展，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）作為終末期腎?。‥SRD）主要替代治療方法之一在臨床中已取得較好的療效。殘余腎功能（RRF）對(duì)提高終末ESRD患者生活質(zhì)量及改善預(yù)后方面有著重要作用，而腹膜纖維化（peritoneal fibrosis PF）是長(zhǎng)期腹膜透析常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是影響殘余腎功能重要因素，最終導(dǎo)致超濾功能喪失[1]。同時(shí)也是持續(xù)性非臥床腹膜透析（continuouambulatoryperi-toneal dialysis，CAPD）患者退出治療的主要原因。藥物對(duì)腹膜纖維化的防治一直是研究的熱點(diǎn)。大量文獻(xiàn)證實(shí)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有舒張動(dòng)靜脈、降低外周血管阻力、減少醛固酮分泌、減輕水鈉潴留、抑制緩激肽降解等作用，可延緩腹膜纖維化的形成。同時(shí)近來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物也有降脂、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，還能減輕腎臟的纖維化程度。但將兩者聯(lián)合用于防治腹膜纖維化改善PD患者的殘余腎功能的研究還很鮮見(jiàn)。大量研究顯示腹膜間皮細(xì)胞（HPMC）可合成和分泌TGF-β1，而且TGF-β1是腹膜纖維化形成中關(guān)鍵的調(diào)控因子[2，3]。纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，F(xiàn)N的合成增多是細(xì)胞外基質(zhì)生成過(guò)多的重要因素。因此對(duì)FN及TGF-β1的檢測(cè)可用來(lái)評(píng)價(jià)患者的腹膜功能。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)。選擇本院2012 年 6 月～2014年 1月間新進(jìn)入CAPD并穩(wěn)定 1 個(gè)月后的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：尿量>400 mL/d，4 mL/min≤e-GFR≤10 mL/min，血壓≥120/70 mmHg，且3 個(gè)月內(nèi)未服用 ACEI 或ARB類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：疑有或并發(fā)腎動(dòng)脈狹窄；孤立腎；惡性高血壓；曾患高血壓腦病或發(fā)生腦血管事件；1 個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病如肝硬化或惡性腫瘤等；對(duì)ARB類(lèi)藥物或他汀類(lèi)藥物有過(guò)敏史者。共有72 例患者進(jìn)入研究，其中男36 例，女 36例，年齡 25～75 歲，平均（50.4±15.1） 歲。隨機(jī)分為對(duì)照組（24例）、氯沙坦組（24例）、聯(lián)合用藥組（24例）。3 組患者的原發(fā)病為糖尿病腎病的比例分別為 23%、21%、24%，3 組患者的年齡、性別、糖尿病腎病比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者均行維持性腹膜透析治療，腹膜透析液（乳酸鹽-G4.25%，國(guó)藥準(zhǔn)字H2013387；生產(chǎn)廠家：廣州百特醫(yī)療用品有限公司），其中對(duì)照組為未使用ACEI/ARB及他汀類(lèi)藥物；氯沙坦組：給予氯沙坦鉀（緩寧，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080371；產(chǎn)品批號(hào)：010081001，生產(chǎn)廠家：江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)）口服每次50 mg，每日兩次；聯(lián)合用藥組：在氯沙坦鉀治療（口服每次50 mg，每日兩次）基礎(chǔ)上，同時(shí)給予瑞舒伐他汀（可定，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090091；產(chǎn)品批號(hào)HB242；生產(chǎn)廠家：阿斯利康）20 mg，晚飯后1次口服。治療1年。

1.3 研究方法

由專(zhuān)業(yè)腎內(nèi)科醫(yī)師定期回訪患者 1年后行下述檢測(cè)：①3組患者透析前先進(jìn)行 PET，記錄 24 h尿量，評(píng)估殘余腎功能：以腎小球?yàn)V過(guò)率計(jì)算肌酐清除率的算術(shù)平均值（e-GFR）來(lái)評(píng)估殘余腎功能（RRF）。方法為收集 24 h尿量，計(jì)算肌酐清除率。肌酐清除率=（尿肌酐濃度/血清肌酐濃度）×24 h尿量/1440 mL。②行PET前晚用1.5%腹膜透液留腹8 h后，酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)腹透液中FN、TGF-β1值。同時(shí)空腹抽血化驗(yàn)血清中的C反應(yīng)蛋白、血清鉀及血壓變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究觀察過(guò)程中因死亡、轉(zhuǎn)為血液透析、腎移植或降壓藥物的改變，退出研究4 例，最終68 例完成此項(xiàng)研究，分為對(duì)照組23例、氯沙坦組21例、聯(lián)合用藥組24例。3 組患者比較，氯沙坦組腎功能指標(biāo)尿量、內(nèi)生肌酐清除率、血清鉀、血壓等優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合用藥組優(yōu)于氯沙坦組（P<0.05），見(jiàn)表1。其次，反映腹膜超濾功能的PET結(jié)果顯示：氯沙坦組的腹膜功能優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合用藥組優(yōu)于氯沙坦組（P<0.05）。3組患者腹膜透析液中生長(zhǎng)因子、FN及血清CRP結(jié)果氯沙坦組優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合用藥組優(yōu)于氯沙坦組（P<0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著血液凈化技術(shù)的提高，腹膜透析成為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的終末期腎臟病患者的主要替代療法。殘余腎功能與腹透患者的生存率及生存質(zhì)量密切相關(guān)。殘余腎功能不僅承擔(dān)清除體內(nèi)小分子及中大分子物質(zhì)的功能，同時(shí)還起到調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡以及部分內(nèi)分泌功能的作用。有研究顯示殘余腎功能的存在大大改善了腹透患者生存質(zhì)量，減少了動(dòng)脈硬化發(fā)生率及心腦血管以外的死亡率。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為RAS阻斷劑的有效作用，主要是與其血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的旁分泌有關(guān)[4]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步顯示成效，在長(zhǎng)期的腹膜透析模型中 RAS阻斷劑在抗腹膜的增生硬化和保護(hù)腹膜功能上起到積極作用。有研究顯示[5]：腹膜炎發(fā)作時(shí)腹透液中的Ang Ⅱ濃度是基礎(chǔ)狀況下的 30倍，推測(cè)增高的AngⅡ來(lái)自腹腔內(nèi)活化的中性粒細(xì)胞。同時(shí)大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)藥物對(duì)終末期腎臟病患者的殘余腎功能有保護(hù)作用。其主要作用機(jī)制是ARB可通過(guò)抑制致纖維化細(xì)胞因子TGF-1[6]的表達(dá)，起到預(yù)防腹膜纖維化的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，氯沙坦組明顯減少長(zhǎng)期腹膜透析患者腹膜透析液中FN、TGF-β1的表達(dá)，證實(shí)氯沙坦可以減慢殘余腎功能的下降，降低腹膜UF 減少和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)升高的速度，再次證實(shí)該類(lèi)藥物對(duì)腹膜功能具有一定的保護(hù)作用。與對(duì)照組比較，氯沙坦組的C反應(yīng)蛋白水平明顯下降，考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）氯沙坦鉀可通過(guò)改善腹膜微炎狀態(tài)，從而抑制腹膜炎的發(fā)生。

炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致腹膜透析患者發(fā)生心腦血管意外的另一個(gè)主要原因。他汀類(lèi)藥物是目前首選的最基本的調(diào)脂藥物，然而除此以外，其非調(diào)脂作用是目前研究的熱點(diǎn)。大量研究顯示：他汀類(lèi)藥物還具有以下作用：①減輕心肌初始缺血損傷和再灌注損傷，直接減少心肌損害，促進(jìn)心肌修復(fù)，避免免疫損傷。②可能有降脂抗炎雙重作用，能抑制炎性細(xì)胞因子。③免疫抑制作用；④預(yù)防癡呆；⑤治療骨質(zhì)疏松；⑥抑制腎臟細(xì)胞的增殖作用。而其對(duì)腹膜纖維化的抑制作用及其機(jī)制少見(jiàn)報(bào)道。有報(bào)道[7-9]提示糖尿病患者的炎癥信號(hào)因子C反應(yīng)蛋白顯著升高，辛伐他汀能通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白水平從而改善2型糖尿病患者全身性炎癥狀態(tài)。由此推測(cè)，腹膜透析患者腹膜長(zhǎng)期處在高糖環(huán)境中，與糖尿病患者的微環(huán)境類(lèi)似，故考慮他汀類(lèi)藥物可能抑制腹膜炎、減輕腹膜纖維化的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)顯示與氯沙坦組比較，聯(lián)合治療組的FN、TGF-β1的表達(dá)顯著下降，C反應(yīng)蛋白的水平明顯降低，殘余腎功能及腹膜功能得到明顯的改善[10，11]。進(jìn)一步提示，瑞舒伐他汀可通過(guò)抑制腹膜纖維化及腹膜炎的發(fā)生，從而保護(hù)腹膜超濾功能及殘余腎功能。同時(shí)，與對(duì)照組比較，聯(lián)合治療組對(duì)腹膜保護(hù)功能優(yōu)于氯沙坦組，進(jìn)一步提示，聯(lián)合用藥可有效預(yù)防腹膜纖維化的發(fā)生，可進(jìn)一步提高腹膜透析患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，在腹膜透析患者中，給予聯(lián)合瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀治療更能有效地保護(hù)殘余腎功能，同時(shí)能改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，抑制腹膜纖維化，改善腹透患者生存質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rosengren BI，Sagstad SJ，Karlsen TV，et al. Isolation of interstitial fluid and demonstration of local proinflammatory cytokine production and increased absorptive gradient in chronic peritoneal dialysis[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2013，304（2）：198-206.

[2] Tpmino Y. Mechnisms and interventions in peritoneal fibrosis[J]. Clin Exp Nephrol，2012，16（1）：109-114.

[3] 馬姝琛，劉娜，蘭洋，等. 舒拉明對(duì)高糖作用下腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響[J]. 中華腎臟病雜志，2013，29（2）： 142-146.

[4] Kiribayashi K，Mtaki T，Naito T，et al. Angiotensin Ⅱ induces fibmnectin expression in human peritoneal mesothelial cdls via ERK1/2 and p38 MAPK[J]. Kidney Int，2005， 67（3）：1126-1135.

[5] Chegini N. TGF-beta system：The peincipal profibrotic mediator of peritonerl adhesion formation[J]. Semin Reprod Med，2008，26（4）：298-312.

[6] Krysiak R，Gdula-dymek A，Okopien B. Effect of simvastatin and fenofibrate on cytokine relerse and systemic inflammation in type 2 diabetes mellitus with mixed dyslipidemia[J]. Am J Cardiol，2011，107（7）：1010-1018.

[7] Li Xiao，Lin Sun，Liu Fuyou，et al. Connective tissue growth fator knockdown attenuated matrix protein production and vascular endothelial growth factor expression induced by transforming growth factor-β1 in cultured human peritoneal mesothelial cells[J]. Ther Apher and Dial，2010， 14（1）：27-34.

[8] 張瓊. 阿托伐他汀對(duì)急性缺血性腦血管病患者C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，25（11）：1111-1112.

[9] Suzuki M，Kakuta H，Takahashi A，et al. Effects of atorvastatin on glucose metabolism and insulin resistance in KK/ay mice[J]. J Atherosclerosis Thrombosis，2005，12（2）：77-84.

[10] 黃玉晗，劉佳，劉思，等. 氟伐他汀對(duì)腹膜透析大鼠腹膜組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)的影響[J]. 中華腎臟病雜志，2014，30（6）：456-460.

[11] 管靜，趙德晟. 氟伐他汀抑制高糖腹透液誘導(dǎo)人腹膜細(xì)胞TGF-β合成及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)制研究[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（20）：1617-1622.

（收稿日期：2014-12-25）