奧沙利鉑所致急性神經(jīng)興奮癥狀的觀察

王小艷，王志偉，楊萍萍，李海鷹

(青島市中心醫(yī)院,山東 青島 266042 1 干部保健科； 2 肛腸外科)

?

奧沙利鉑所致急性神經(jīng)興奮癥狀的觀察

王小艷1，王志偉2，楊萍萍1，李海鷹1

(青島市中心醫(yī)院,山東 青島 266042 1 干部保健科； 2 肛腸外科)

目的 探討應(yīng)用奧沙利鉑化療病人急性神經(jīng)興奮癥狀的發(fā)生情況。方法 結(jié)直腸癌病人80例，接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)治療(FOLFOX-4、FOLFOX-6或XELOX方案)，分別于應(yīng)用奧沙利鉑化療的第1個周期、所有化療方案結(jié)束后進行臨床神經(jīng)功能評價。在評價時，病人被要求回答是否存在及存在哪些急性神經(jīng)興奮癥狀。結(jié)果 有66例病人出現(xiàn)典型的急性周圍神經(jīng)炎的癥狀，其中36例(54%)同時出現(xiàn)非典型的神經(jīng)興奮癥狀，包括氣短(32%)、下頜痙攣(26%)、抽筋(20%)、吞咽困難(18%)、聲音改變(4%)、視力改變(1%)、眼瞼下垂(1%)。奧沙利鉑化療所引起的非典型神經(jīng)興奮癥狀與病人的化療方案、奧沙利鉑的累積量和病人的年齡間沒有顯著關(guān)系(P>0.05)。結(jié)論 奧沙利鉑化療引起的急性非典型的神經(jīng)興奮癥狀有很高的發(fā)病率，并可能逐漸進展為慢性，應(yīng)對這些病人進行密切監(jiān)測。

奧沙利鉑；藥物毒性；癥狀和體征

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥，有更強的細(xì)胞毒作用而不良反應(yīng)少。其主要的毒副作用是神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為感覺異常、末梢和外周感覺遲鈍、麻木甚至疼痛，成為目前奧沙利鉑劑量限制或停止使用的直接原因[1-2]，其典型臨床表現(xiàn)為感覺異常，寒冷可誘發(fā)加重[3]；還有一些非典型癥狀，包括下頜痙攣、吞咽困難、聲音改變、視力改變、眼瞼下垂等[4-5]。本研究主要探討結(jié)直腸癌病人奧沙利鉑化療引起的非典型神經(jīng)興奮癥狀的發(fā)生情況。

1 資料和方法

1.1一般資料

結(jié)直腸癌病人80例，經(jīng)臨床病理檢查確診，其中男54例，女26例，年齡39～82歲，平均(62.7±9.8)歲。所有病人均接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能正常，預(yù)期壽命>9個月，KPS評分>70分。排除有可能會導(dǎo)致或加重周圍神經(jīng)炎的疾病史或不良生活習(xí)慣，其中包括糖尿病、腎功能不全、酗酒、維生素B12缺乏等。42例接受FOLFOX-4方案化療，27例接受FOLFOX-6方案化療，11例接受XELOX方案化療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會授權(quán)同意，所有病人簽署知情同意書。

1.2化療方案

1.2.1FOLFOX-4方案 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1、2天；左亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈注射，第1、2天；5-FU 600 mg/m2靜脈滴注,第1、2天。每2周重復(fù)1次化療，共化療12次。

1.2.2FOLFOX-6方案 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天；5-FU 2 400 mg/m2靜脈滴注(連續(xù)46 h)，第1天。每2周重復(fù)1次化療，共化療12次。

1.2.3XELOX方案 奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱2 000 mg/m2， 第1～14天。每21 d重復(fù)1次，共8次。

本文3種方案單次化療奧沙利鉑的平均劑量為(178.0±42.9)mg(80～260 mg)，奧沙利鉑平均累積劑量為(1 635.0±306.5)mg(848～2 280 mg)。在應(yīng)用奧沙利鉑化療過程中對奧沙利鉑的神經(jīng)毒性未給予任何的預(yù)防性治療。

1.3評價指標(biāo)及方法

所有病人分別于應(yīng)用奧沙利鉑化療的第1個周期、所有化療方案結(jié)束后進行臨床神經(jīng)功能評價。神經(jīng)功能評價方法：病人被要求回答是否存在周圍神經(jīng)興奮癥狀及其特點，以及癥狀開始出現(xiàn)的時間。典型的周圍神經(jīng)炎癥狀包括：口周感覺異常，咽喉部感覺遲鈍，四肢末梢感覺麻木；非典型神經(jīng)興奮的癥狀包括：氣短，吞咽困難，肌肉不自主收縮，下頜痙攣，聲音改變，視力改變，眼瞼下垂。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1奧沙利鉑化療引起神經(jīng)癥狀的發(fā)病情況

本文80例病人中有66例(82%)出現(xiàn)典型的周圍神經(jīng)炎的表現(xiàn)，包括肢體末梢、口唇和口周的感覺異常和感覺遲鈍。66例病人中，有36例(54%)同時出現(xiàn)非典型的神經(jīng)興奮癥狀，這些不典型癥狀單獨出現(xiàn)或者2～3種同時出現(xiàn)，包括氣短(32%)、下頜痙攣(26%)、抽筋(20%)、吞咽困難(18%)、聲音改變(4%)、視力改變(1%)、眼瞼下垂(1%)。奧沙利鉑化療引起的非典型神經(jīng)興奮癥狀開始出現(xiàn)在前半部分化療過程中，其中FOLFOX方案發(fā)生在第2～5周期，XELOX方案發(fā)生在第1～3周期，以后每次應(yīng)用奧沙利鉑化療都會出現(xiàn)。這些癥狀出現(xiàn)在應(yīng)用奧沙利鉑后6～24 h，沒有寒冷的誘因，持續(xù)約24～72 h，其中下頜痙攣和抽筋一般1 d內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)，呈陣發(fā)性發(fā)作，每次約1～5 min，未影響奧沙利鉑用量及輸注時間。

2.2非典型神經(jīng)興奮癥狀與臨床因素的關(guān)系

奧沙利鉑化療所致非典型神經(jīng)興奮癥狀與奧沙利鉑的累積劑量、化療方案、單次化療劑量及病人年齡之間均沒有顯著關(guān)系(P>0.05)。

3 討 論

盡管國內(nèi)外學(xué)者在積極尋找有效治療和預(yù)防奧沙利鉑化療所致周圍神經(jīng)毒性的措施和方法，但是周圍神經(jīng)毒性仍然是導(dǎo)致奧沙利鉑臨床應(yīng)用過程中減量甚至停藥的主要原因。本研究中所應(yīng)用的化療藥物除了奧沙利鉑外均無神經(jīng)毒性，病人出現(xiàn)的神經(jīng)炎癥狀可以排除由奧沙利鉑以外的藥物引起。

奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生機制目前尚不明確，可能有兩方面。①奧沙利鉑本身蓄積造成的；②由其代謝產(chǎn)物草酸(鹽)引起的。HOLMES等[6]研究認(rèn)為，鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性是由于鉑在外周神經(jīng)系統(tǒng)蓄積所致，主要的損傷部位可能在脊髓背根中心神經(jīng)元。已有研究表明，鉑在神經(jīng)系統(tǒng)中的積聚由多到少依次為脊髓背根中心神經(jīng)元、神經(jīng)根、外周神經(jīng)[1]。奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)毒性性質(zhì)與順鉑相似; 與順鉑不同的是，奧沙利鉑在脊髓背根中心神經(jīng)元的病理表現(xiàn)源于藥物的清除速度慢于蓄積速度。谷胱甘肽類藥物可以阻止鉑類化合物在脊髓背根中心神經(jīng)元的最初蓄積，在對抗奧沙利鉑的神經(jīng)毒性中發(fā)揮有益作用也支持此種學(xué)說。GAMELIN等[7]研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性癥狀源于其對細(xì)胞膜上離子通道的特殊作用。這種鈉離子通道的變化是由奧沙利鉑的體內(nèi)代謝產(chǎn)物草酸鹽引起的。奧沙利鉑的急性毒性不存在形態(tài)學(xué)上的病理變化，而是一種通道病，即奧沙利鉑通過影響鈉離子通道，從而增強感覺神經(jīng)元的興奮性。慢性劑量累積性毒性表現(xiàn)為病理檢查異常及電生理異常。其可能的機制：與急性神經(jīng)毒性相同，通過影響鈉離子通道，加劇神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運和能量代謝障礙，超出代償限制，造成軸漿運輸衰竭，神經(jīng)細(xì)胞體缺乏反向運輸帶來的神經(jīng)生長因子，周圍神經(jīng)纖維缺乏軸漿運輸?shù)拇偕窠?jīng)發(fā)育、修復(fù)作用，最終出現(xiàn)變性。

本文的結(jié)果顯示，應(yīng)用奧沙利鉑化療的病人中45%會出現(xiàn)非寒冷誘發(fā)的不典型神經(jīng)興奮癥狀，例如下頜痙攣、抽筋、吞咽困難等。已有研究表明，這些不典型神經(jīng)興奮癥狀的出現(xiàn)也是與奧沙利鉑引起的感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)的異常興奮狀態(tài)有關(guān)，這種興奮狀態(tài)類似神經(jīng)性肌肉強直狀態(tài)，有時可累及腦神經(jīng)，例如三叉神經(jīng)，從而引起像下頜痙攣這樣的癥狀[2,8]。這種異常興奮狀態(tài)可能與奧沙利鉑引起的鈉離子通道持續(xù)興奮狀態(tài)及鉀離子的電導(dǎo)系數(shù)下降有關(guān)，后兩者可引起軸突的異常興奮和神經(jīng)元細(xì)胞的持續(xù)放電[9]。

本文結(jié)果還顯示，奧沙利鉑引起的非典型興奮狀態(tài)與病人的臨床及基本特征沒有明顯的關(guān)系，考慮到奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)毒性可能演變?yōu)槁陨窠?jīng)毒性，后者對病人的影響更大，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕并及早發(fā)現(xiàn)急性神經(jīng)毒性的出現(xiàn)，對于出現(xiàn)不典型神經(jīng)興奮癥狀的病人，延長奧沙利鉑的輸注時間，可能會減少奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生[10-11]。

[1] ARGYRIOU A A, POLYCHRONOPOULOS P, ICONOMOU G, et al. A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage[J]. Cancer Treat Rev, 2008,34(4):368-377.

[2] ARGYRIOU A A, BRUNA J, MARMIROLI P, et al. Chemo-therapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2012,82(1):51-73.

[3] PARK S B, LIN CS, KRISHNAN A V, et al. Utilizing natural activity to dissect the pathophysiology of acute oxaliplatin-induced neuropathy[J]. Exp Neurol, 2011,227(1):120-127.

[4] SANTINI D, VINCENZI B, LA CESA A, et al. Recurrent episodes of involuntary masticatory spasms induced by conti-nuous infusion of oxaliplatin[J]. J Natl Cancer Inst, 2003,95(20):1555-1556.

[5] PARK S B, GOLDSTEIN D, LIN C S, et al. Acute abnorma-lities of sensory nerve function associated with oxaliplatin-induced neuro-toxicity[J]. J Clin Oncol, 2009,27(8):1243-1249.

[6] HOLMES J, STANKO J, VARCHENKO M, et al. Compa-rative neurotoxicity of oxaliplatin, cisplatin, and ormaplatin in a Wistar rat model[J]. Toxicological Sciences: an Official Journal of the Society of Toxicology, 1998,46(2):342-351.

[7] GAMELIN E, GAMELIN L, BOSSI L, et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current ma-nagement and development of preventive measures[J]. Seminars in Oncology, 2002,29(5 Suppl 15):21-33.

[8] BONGENHIELM U, NOSRAT CA, NOSRAT I, et al. Expression of sodium channel SNS/PN3 and ankyrin (G) mRNAs in the trigem-inal ganglion after inferior alveolar nerve injury in the rat[J]. Exp Neurol, 2000,164(2):384-395.

[9] GROLLEAU F, GAMELIN L, BOISDRON-CELLE M, et al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J]. J Neuro-physiol, 2001,85(5):2293-2297.

[10]PERIOLI R, PASCUCCI A, FRANCINI E, et al. Neuroto-xicity of FOLFOX-4 as adjuvant treatment for patients with colon and gastric cancer: a randomized study of two different schedules ofoxaliplatin[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2008,61(1):105-111.

[11]趙東河,趙園園,張蕊,等. 硫普羅寧聯(lián)合奧沙利鉑對抗腫瘤作用的影響[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2011,26(5):408-411.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

OXALIPLATIN-INDUCED SYMPTOMS OF ACUTE NERVE EXCITABILITY: A CLINICAL OBSERVATION

WANGXiaoyan,WANGZhiwei,YANGPingping,LIHaiying

(Cadres Health Care Department of Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China)

ObjectiveTo investigate the symptoms of acute nerve excitability (ANE) in patients induced by oxaliplatin chemotherapy.MethodsEighty patients with colorectal cancer treated with oxaliplatin-based therapy (FOLFOX-4, FOLFOX-6, or XELOX program) were evaluated in regard to their nerve function on the first week of chemotherapy. The patients were asked to answer if they had or which ANE involved.ResultsTypical symptoms of acute peripheral neuritis presented in 66 patients. Of whom, 36 (54%) appeared atypical symptoms of nervous excitement including shortness of breath (32%), jaw spasm (26%), fasciculations (20%), difficulty in swallowing (18%), voice change (4%), visual change (1%) and ptosis (1%). ANE caused by oxaliplatin chemotherapy was not statistically correlated with therapeutic regimen, cumulative dose of oxaliplatin or patient age.ConclusionThere is a high incidence of acute nerve excitability caused by oxaliplatin chemotherapy, which can gra-dually progress to chronic. A close monitoring is needed.

oxaliplatin; drug toxicity; symptoms & signs

2014-04-21;

2014-10-08

王小艷(1980-)，女，博士。

李海鷹(1967-)，女，碩士，副主任醫(yī)師。

R453.9

A

1008-0341(2015)02-0149-03