2型糖尿病伴糖尿病足、糖尿病下肢動(dòng)脈病變超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮水平變化及意義

曹維

四川省成都市郫縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,四川成都 611730

糖尿病足是糖尿病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，在我國(guó)糖尿病患者下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的40倍,是糖尿病患者致殘致死的重要原因。而下肢缺血、神經(jīng)病變和感染是糖尿病足的基本病理機(jī)制[1]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的動(dòng)脈內(nèi)皮損傷是糖尿病足發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，C反應(yīng)蛋白(CRP)為重要的炎癥指標(biāo)之一，目前認(rèn)為可能是糖尿病足病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一氧化氮為目前所知引起內(nèi)皮依賴性舒張血管最重要的因子，其合成減少或生物利用度不足可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的重要環(huán)節(jié)。因此我們擬收集2013年2月—2014年12月該院診斷為2型糖尿病的患者，根據(jù)患者有無(wú)合并糖尿病足和糖尿病下肢動(dòng)脈病變分組并分別檢測(cè)上述指標(biāo)，以探討超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮在糖尿病下肢血管病變及糖尿病足患者中的變化及其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2013年2月—2014年12月該院診斷為2型糖尿病的患者，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)2型糖尿病和糖尿病足的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)；以踝肱指數(shù)（ABI）小于或等于0.9為下肢動(dòng)脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除合并其他內(nèi)分泌性疾病、糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病微血管病變、全身嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者。根據(jù)患者合并癥情況，分為20例A組（患有糖尿病足）、20例B組（患有糖尿病下肢動(dòng)脈病變）與20例對(duì)照組（單純糖尿病患者）。A 組平均年齡（59.6±12.8）歲，男性18例，女性12例；B 組平均年齡（60.5±11.7）歲，男性17例，女性13例；對(duì)照組平均年齡（61.5±9.7）歲，男性20例，女性10例；3組人員性別，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比（1）3組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平。（2）3組膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平。（3）3組血清超敏C反應(yīng)蛋白、血清一氧化氮水平。1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定方法 研究對(duì)象均于禁食8～12 h后于清晨采集空腹靜脈血，血糖、血脂使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，糖化血紅蛋白使用高效液相層析法分析。

1.2.2 超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮的檢測(cè)方法 超敏C反應(yīng)蛋白用免疫比濁法測(cè)定，一氧化氮采用硝酸還原法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

研究數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示,組間比較采用t檢驗(yàn)；P<0.05判斷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平對(duì)比

3 組空腹血糖分別為：A 組（10.84±1.92）mmol/L、B組（10.42±1.85）mmol/L、對(duì)照組（10.58±1.31）mmol/L；糖化血紅蛋白分別為：A 組（8.82±1.45）%、B 組（8.47±1.37）%、對(duì)照組（8.93±1.28）%，結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平對(duì)比（±s）

表1 3組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平對(duì)比（±s）

項(xiàng)目A組B組 對(duì)照組F P FPG（mmol/L）HbAlc（%）10.84±1.92 8.82±1.45 10.42±1.85 8.47±1.37 10.58±1.31 8.93±1.28 0.39 0.24>0.05>0.05

2.2 3組血脂水平對(duì)比

A組、B組與對(duì)照組比較甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平膽固醇比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A組、B組與對(duì)照組膽固醇比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A組和B組之間比較血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平對(duì)比（±s）

表2 3組膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平對(duì)比（±s）

項(xiàng)目 A組 B組 對(duì)照組 P TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）6.09±0.87（4.09±1.38）＃（1.15±0.25）＃（3.49±0.81）＃5.54±0.57（3.73±1.57）＃（1.29±0.32）＃（3.34±0.62）＃5.29±0.43 2.93±1.24 1.57±0.37 2.79±0.71＞0.05<0.05<0.05<0.05

2.3 3組血清超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮對(duì)比

A組、B組及對(duì)照組血清超敏C反應(yīng)蛋白分別為（7.82±1.28）mg/L、（4.57±1.15）mg/L、（2.25±0.86）mg/L；A組、B組及對(duì)照組血清一氧化氮分別為（32.95±9.0）umol/L、（42.21±8.74）umol/L、（50.35±12.37）umol/L，上述兩項(xiàng)指標(biāo) A 組和對(duì)照組（P<0.05）、B 組和對(duì)照組（P<0.05）、A組和B組（P<0.05）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 3組血清超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮對(duì)比（±s）

表3 3組血清超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮對(duì)比（±s）

注：與下肢動(dòng)脈病變組比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05。

項(xiàng)目 A組 B組 對(duì)照組 P hs-CRP（mg/L）NO（umol/L）（7.82±1.28）＊＃（32.95±9.02）＊＃（4.57±1.15）＃（42.21±8.74）＃2.25±0.86 50.35±12.37<0.05<0.05

3討論

WHO將糖尿病足定義為糖尿病患者因合并神經(jīng)病變和各種不同程度的末梢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍形成和（或）深部組織的破壞，而糖尿病外周動(dòng)脈病變最常累及下肢動(dòng)脈，是糖尿病足的重要病因和預(yù)后的重要影響因素，被認(rèn)為是糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]。目前認(rèn)為糖尿病病人發(fā)生外周血管病變的危險(xiǎn)因素包括高齡和糖尿病病程長(zhǎng)、高血糖、吸煙、脂代謝紊亂、纖維蛋白原升高等[2]。因此我們通過(guò)分別檢測(cè)糖尿病足、糖尿病下肢動(dòng)脈病變和2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白和一氧化氮水平，以初步探討上述指標(biāo)在糖尿病足發(fā)病中的作用。

該研究發(fā)現(xiàn)3組空腹血糖、糖化血紅蛋白無(wú)差異，可以看出3組具有較好的可比性。我們進(jìn)一步研究A組、B組與對(duì)照組比較的血脂水平有明顯差異。眾所周知，高密度脂蛋白（HDL）可促進(jìn)組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇量的相對(duì)衡定，從而限制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而低密度脂蛋白（LDL）升高是誘發(fā)和促進(jìn)AS的重要危險(xiǎn)因素，低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成氧化低密度脂蛋白,后者上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的單核細(xì)胞刺激因子和單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1），還可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞和動(dòng)脈壁正常的舒縮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[3]。甘油三酯可通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮功能失調(diào)、促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成及誘發(fā)炎癥反應(yīng)等機(jī)制參與AS發(fā)生發(fā)展的過(guò)程[4]。而以AS為基礎(chǔ)的糖尿病外周血管病變是糖尿病足的基本病理機(jī)制之一，因此重視糖尿病患者的血脂控制對(duì)防止糖尿病外周血管病變和糖尿病足有積極意義。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種全身炎癥急性期的非特異性標(biāo)志物，主要由肝臟產(chǎn)生和分泌并受多種炎癥因子的調(diào)控,超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）由于測(cè)量方法和測(cè)量范圍不同而命名，因檢測(cè)方法更靈敏有助于低水平和慢性炎癥的評(píng)價(jià)，是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過(guò)程的敏感指標(biāo)[5]。CRP不僅是炎性標(biāo)志物，本身更作為炎性因子參與并促進(jìn)AS的形成和發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)血清超敏C反應(yīng)蛋白水平與糖尿病大血管病變的嚴(yán)重程度有關(guān)[6]。CRP可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮的功能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，可下調(diào)eNOS表達(dá),使一氧化氮生成減少；同時(shí),CRP還能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1和白介素-6,并可對(duì)血管舒張因子的生成有抑制作用,從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)。該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足組和糖尿病下肢血管病變組血清超敏C反應(yīng)蛋白較單純糖尿病組明顯升高，和以往的研究結(jié)果一致。

一氧化氮（NO）是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要的舒血管因子，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是一氧化氮產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中L-精氨酸在eNOS作用下產(chǎn)生一氧化氮。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管收縮因子內(nèi)皮素(endothelin，ET)和一氧化氮保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血漿一氧化氮降低時(shí)，內(nèi)皮素表達(dá)和釋放增加，引起血管收縮。內(nèi)皮釋放的一氧化氮還與交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的收縮血管作用相抗衡，共同維持血管的功能[7]。內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，eNOS的表達(dá)明顯降低,一氧化氮生成和釋放減少,導(dǎo)致血小板活化并釋放血栓素、5-羥色胺等介質(zhì)，引起血管收縮、血管平滑肌細(xì)胞增生并向內(nèi)膜下遷移、白細(xì)胞向內(nèi)膜粘附,促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。胰島素介導(dǎo)的血管舒張主要是通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放一氧化氮而起作用的。有研究提示檢測(cè)血漿一氧化氮、內(nèi)皮素水平可判斷糖尿病足患者血管內(nèi)皮功能的改變[8]。該研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病足病組和糖尿病下肢動(dòng)脈病變組血清一氧化氮水平較單純糖尿病組明顯降低，也印證了之前的研究結(jié)果，糖尿病下肢動(dòng)脈病變和糖尿病足患者血管內(nèi)皮受損明顯，一氧化氮生成和釋放減少，進(jìn)一步加重了內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，超敏C反應(yīng)蛋白、一氧化氮的改變可能參與糖尿病下肢動(dòng)脈病變及糖尿病足的發(fā)病過(guò)程，在2型糖尿病治療及糖尿病外周血管病變、糖尿病足的防治和藥物的選擇中，我們不僅要注重血糖的控制，同時(shí)要兼顧調(diào)脂、抗炎、擴(kuò)血管、保護(hù)血管內(nèi)皮等綜合治療。

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