肝細(xì)胞肝癌自發(fā)破裂出血的診治與研究進(jìn)展

齊浩龍 錢崇崴 肖玉沙 劉權(quán)焰 袁玉峰 劉志蘇

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·綜 述·

肝細(xì)胞肝癌自發(fā)破裂出血的診治與研究進(jìn)展

齊浩龍 錢崇崴 肖玉沙 劉權(quán)焰 袁玉峰 劉志蘇

全世界的肝癌發(fā)生率正日益增高，隨之而來的是肝癌自發(fā)性破裂時有發(fā)生，并且破裂的癌腫會引起致命的腹腔內(nèi)出血。肝癌破裂最普遍的臨床表現(xiàn)就是急腹癥。相對于未破裂的肝癌，發(fā)生破裂出血的癌腫其直徑明顯增大，并且腫瘤會明顯突出于肝表面。在急性期，迅速止血是首要措施，其次才是針對肝癌的病因治療。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)(TAE)能夠有效地達(dá)到止血的目的，其成功率在53%～100%；而一期外科切除則只選擇性地適用于一部分病人。對于癌癥晚期，患有不可切除肝癌并預(yù)后較差的病人，保守治療則是唯一辦法。發(fā)生肝癌破裂并肝功能較差的進(jìn)展期肝癌病人往往有更高的死亡率。在肝癌破裂發(fā)生的急性期，12%～42%的病人伴有肝衰竭癥狀。當(dāng)病人病情穩(wěn)定后，可以實施包括肝動脈化療栓塞、肝癌切除術(shù)在內(nèi)的病因治療。針對肝癌破裂并出血，往往需要兩種以上的治療手段同時進(jìn)行。TAE后聯(lián)合選擇性肝切除術(shù)，被認(rèn)為是治療肝癌自發(fā)破裂的有效手段。

肝切除術(shù)；肝癌；破裂

肝細(xì)胞肝癌(原發(fā)性肝癌)是世界上發(fā)病率最高的癌癥之一，每年近70 000人因肝癌死亡，其中50%以上發(fā)生在中國[1]。肝癌自發(fā)性破裂出血為肝癌最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，在中國的肝細(xì)胞肝癌病人中其發(fā)生率為12%～14%[2]。雖然肝癌自發(fā)性破裂時有發(fā)生，而破裂伴隨腹腔內(nèi)大量出血則嚴(yán)重威脅病人生命[3]。目前針對肝細(xì)胞肝癌的分級、分期方法主要有TNM分期和BCLC分期，但二者均沒有將肝癌破裂出血納入其中[4]。為加強對肝癌自發(fā)性破裂出血的重視，日本肝癌研究小組(LCSGJ)以TNM分級為基礎(chǔ)建立了日本國內(nèi)的《原發(fā)性肝癌臨床病理研究的基本規(guī)范》(General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer)，他們認(rèn)為，盡管有時破裂的癌腫體積很小，并且單發(fā)，不伴有血管或膽管侵犯，但考慮到破裂出血可能帶來的不良后果，他們將肝癌破裂出血列為T4，為進(jìn)展期肝癌惡性程度最高的一類[5]。

雖然針對肝癌自發(fā)破裂的治療手段多樣，包括急診肝切除、肝動脈栓塞、肝癌射頻消融術(shù)等，但肝癌破裂的預(yù)后依舊不佳，破裂后造成的死亡率依然維持在較高水平[3,6]。本文旨在總結(jié)肝癌自發(fā)性破裂目前的研究進(jìn)展。

一、發(fā)病率

不同地區(qū)病人的肝癌破裂發(fā)生率并不相同?？傮w而言，肝癌破裂出血的發(fā)生率在肝癌病人中不超過26%[7]。在西方國家，盡管肝癌的發(fā)病率正逐年遞增，但肝癌破裂的發(fā)生率相對來講比較少見，其發(fā)生率小于3%[8]。然而，在亞洲，其發(fā)生率較高，依照國家和地區(qū)不同，維持在2.3%～26%，并且每年有近10%的肝癌病人會死于癌腫破裂[9]。但近年來，由于肝細(xì)胞肝癌的早診斷早治療，肝癌破裂的發(fā)病率呈下降態(tài)勢[10]。

二、發(fā)病機制及特點

到目前為止，肝細(xì)胞肝癌自發(fā)性破裂出血的機制還未被完全闡明。Aoki等[9]對比了發(fā)生破裂和未發(fā)生破裂的肝癌，認(rèn)為下列因素是誘發(fā)肝癌自發(fā)性破裂出血的獨立危險因素：腫瘤最大直徑大于5 cm[OR≥16.34(>5 cm比≤2 cm)；OR：4.66(2～5 cm比≤2 cm)；OR：3.50(>5 cm比2～5 cm)]，Child-Pugh分級(OR：2.57)，plasma des-γ-carboxyprothrombin value(OR：1.66)，血小板計數(shù)(OR：0.71)，年齡[OR：0.71(≥60歲比<60歲)]；肝癌分型[OR：1.42(巨塊型與結(jié)節(jié)型比較)]。

一些學(xué)者認(rèn)為，腫瘤供養(yǎng)血管斷裂，并外力引起的腫瘤表面包膜牽拉是引起肝癌破裂出血的重要原因[8-14]。由于腫瘤的不斷侵襲，肝內(nèi)部分血管分支會發(fā)生持續(xù)或突然的閉塞，這會引起瘤內(nèi)壓力相應(yīng)增大，而腫瘤的快速生長進(jìn)而發(fā)生瘤內(nèi)壞死便與此相關(guān)。這一系列反應(yīng)反過來會引起肝內(nèi)腫瘤供養(yǎng)靜脈淤血閉塞，凝血功能障礙，隨之而來會引起彈力素和Ⅳ型膠原分解，血管管壁變薄變脆。這些因素最終會導(dǎo)致肝癌破裂并出血。

相繼有數(shù)篇文獻(xiàn)報道，相比未發(fā)生破裂的肝癌，發(fā)生自發(fā)性破裂肝癌的癌腫體積明顯偏大[8-14]。當(dāng)腫塊突出了肝臟表面，其發(fā)生破裂的風(fēng)險顯著高于被正常肝組織包裹的腫塊。腫瘤的位置也可能會成為引起破裂出血的因素。相對于肝右葉，位于肝左葉的肝癌腫塊更傾向于破裂，這很可能是因為，肝左葉比右葉擁有更小的解剖跨度，并且，肝左葉的腫塊更容易突出于肝臟表面[8,11-12]。同時，位于肝臟表淺位置的腫塊在外力或正常呼吸運動下，發(fā)生表面撕裂，進(jìn)而引起出血，是導(dǎo)致腫塊最終破裂的一個重要因素，這種情況多見于肝右葉[13-14]。少量病例可能是由于醫(yī)源性因素引起肝癌自發(fā)性破裂出血。Bruls等[15]、賈中芝等[16]人陸續(xù)報道了多例肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)后肝癌自發(fā)性破裂，認(rèn)為肝癌壞死破裂是TACE術(shù)后一個很重要的并發(fā)癥。Rombolà等[17]報道了1例正在服用索拉菲尼引起的肝癌破裂。索拉菲尼是一種多靶點的血管表面生長因子受體通路阻斷劑，Rombolà等[17]認(rèn)為盡管目前仍不知道索拉菲尼引起肝癌破裂出血的具體原因，但由于其被大量應(yīng)用于進(jìn)展期肝細(xì)胞肝癌，很可能會在易感人群中增加肝癌破裂出血的風(fēng)險。

三、臨床表現(xiàn)

肝癌破裂最常見的臨床表現(xiàn)是急性腹痛(66%～100%)，其次會有33%～90%的病人發(fā)生休克[2]。近幾年來，由于醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，尤其是醫(yī)學(xué)超聲、CT技術(shù)的不斷發(fā)展，使得肝癌破裂的臨床診斷率大幅提高[18]。目前，大約75%的肝癌破裂病例可通過CT或超聲明確診斷，但是，仍有一些病例首先由急診剖腹探查確診，術(shù)前的腹腔穿刺術(shù)也是一種可靠的確診手段，有利于病人病情的評估[18]。

CT作為一種有效的診斷方法，可以確定肝癌腫塊的數(shù)量、大小、位置，可以確定是否存在持續(xù)性的出血，并連續(xù)追蹤血腫的密度。腹腔積血和周圍血腫在CT平掃中的表現(xiàn)很明顯，而且高衰減區(qū)的血腫通常離出血點較近，低衰減區(qū)的血腫通常遠(yuǎn)離出血點[19]。腫瘤大小和向肝外突出的程度通常與最終的破裂相關(guān)。平掃中，與肝癌破裂相關(guān)的首要表現(xiàn)是，腫瘤突出肝臟表面，并且腫瘤表面不連續(xù)性[20]。在13.2%～35.7%的肝癌破裂出血病人中，通過肝臟血管造影可看到明顯的肝內(nèi)溢出物?；顒有缘某鲅苋菀自贑T上與凝血塊相鑒別，因為，血管內(nèi)血液的CT衰減值明顯高于凝血塊[20]。

四、治療

肝癌破裂出血的治療因時因地而異。嚴(yán)重的破裂導(dǎo)致血紅蛋白大幅下降，此時需要大量輸血[2,18]。在肝癌破裂出血的治療過程中，止血是第一要務(wù)，其次是肝癌的根治。由于多數(shù)肝癌破裂的病人發(fā)病前凝血功能及肝功能已遭破壞，謹(jǐn)慎地評估肝功能、凝血功能、腫塊大小及位置是非常緊迫的。當(dāng)決定實施保守治療的方案時，血流動力學(xué)穩(wěn)定的病人需系統(tǒng)地評估腫瘤侵犯程度及殘存的肝功能保有程度[1-3]。

(一)經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)(TAE)

1．急性期(不穩(wěn)定期) 自從1980年TAE首次被用于肝癌的治療，已有多項臨床試驗證實了它的有效性，并且目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。當(dāng)確診肝癌破裂出血后，急診TAE可迅速應(yīng)用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人，以達(dá)到快速止血的目的[21]。①由于多數(shù)肝癌破裂的病人病情不穩(wěn)定，而且肝血管造影是在局麻下經(jīng)股動脈插管進(jìn)行的，因此鎮(zhèn)靜劑應(yīng)禁用。經(jīng)股靜脈插管，盡可能到達(dá)肝內(nèi)供養(yǎng)腫瘤的分支血管，這種超選擇性的血管栓塞術(shù)可以最大可能地降低肝臟衰竭壞死的概率。當(dāng)腫瘤血管被栓塞物充盈，腫瘤形態(tài)從影像上消失后，操作即可停止[22]。②多種材料可以用于栓塞，包括醫(yī)用可吸收明膠海綿、醫(yī)用不銹鋼線圈、酒精海綿。不銹鋼線圈和聚乙烯可以實現(xiàn)腫瘤血管的永久性栓塞，而明膠海綿只能達(dá)到暫時性的栓塞。醫(yī)用碘油一般配合明膠海綿共同使用，但在注射時需要緩慢間斷操作，因為碘油會短暫地懸浮在血液中[23]。③TAE止血的成功率在53%～100%，但是TAE術(shù)后復(fù)發(fā)出血及肝衰竭時有發(fā)生，因此TAE術(shù)后院內(nèi)死亡率可達(dá)55%[24]。當(dāng)病人伴有門靜脈癌栓、高血肌酐水平、急性呼吸困難、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和高膽紅素水平時，死亡率通常較高[25-27]。④門靜脈癌栓在進(jìn)展期肝癌病人中時有發(fā)生。關(guān)于門靜脈癌栓及肝功能不全是否會影響肝癌破裂出血病人TAE術(shù)后生存率，目前仍存爭議[23-26]。通常，TAE禁止實施于門靜脈癌栓引起完全梗阻的病人，由于發(fā)生肝梗死風(fēng)險較高，但超選擇性的TAE可能會阻止肝大面積梗死的發(fā)生，當(dāng)伴有門靜脈癌栓的病人形成了足夠的側(cè)支循環(huán)，并且肝功能尚可，TAE仍不失為一種安全的治療手段[26]。⑤TAE術(shù)后最常見的并發(fā)癥是栓塞后綜合征，發(fā)生率為26%～85%，主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、腹痛、嘔吐以及肝酶升高，這些癥狀通常會在1～2周內(nèi)緩解，然而，當(dāng)病人伴有嚴(yán)重的肝功能不全時，TAE可能會導(dǎo)致肝衰竭[24-25]。

2．穩(wěn)定期 在穩(wěn)定期，TACE可以用于治療不可切除的肝細(xì)胞肝癌[25-26]。TACE通常以碘油作為載體將化療藥物運送至腫瘤部位。

(二)外科手段：肝切除術(shù)

1．急性期(不穩(wěn)定期) 急診(一期)肝切除術(shù)。肝切除術(shù)是肝癌破裂出血的最佳治療手段之一，但是對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定或是嚴(yán)重肝硬化的病人，可能由于技術(shù)原因無法實施[21,26]。實行Pringle肝門阻斷法可以有效地降低手術(shù)過程中的出血，并且，相比單一進(jìn)行Pringle肝門阻斷法，在間斷實行Pringle肝門阻斷法的基礎(chǔ)上，增加適度的肝動脈持續(xù)阻斷，這種方法可以更加有效地減少術(shù)中出血[28-29]。當(dāng)病人肝功能較差時，失血通常會伴發(fā)凝血障礙，因此，急診肝切除術(shù)的院內(nèi)死亡率為16.5%～100%[18]。近幾年，腹腔鏡技術(shù)開始應(yīng)用于肝癌的治療，包括肝癌破裂出血[30-31]。腹腔鏡肝切除術(shù)是一種微創(chuàng)的治療手段，但是在大出血的狀態(tài)下很難實施，不過，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定，并且肝功能良好的病人(Child-Pugh A或B級)，一期腔鏡下肝癌切除可作為備選方案[32]。

2．穩(wěn)定期 當(dāng)肝癌破裂出血穩(wěn)定后，可以詳細(xì)地評估病人的肝功能儲備及腫瘤分期。TAE術(shù)后行選擇性地肝切除被認(rèn)為是一種有效的應(yīng)對肝癌破裂出血的方法[21-22]。手術(shù)切除可以明顯提高病人出血后的生存時間，因此，只要病人術(shù)前肝功能可以耐受手術(shù)、腫瘤可以根治切除，手術(shù)切除應(yīng)是治療肝細(xì)胞肝癌破裂出血第一選擇。即使病人不能耐受手術(shù)，TACE止血成功后，如腫瘤能根治性切除，二期手術(shù)切除應(yīng)是常規(guī)選擇[24]。

(三)肝癌射頻消融術(shù)(RFA)

RFA是一種微創(chuàng)的治療手段，可以經(jīng)皮、腔鏡下或在剖腹術(shù)中進(jìn)行。作為姑息性的治療手段，RFA適用于一般情況較差或肝功能失常的病人[33]。然而，由于破裂的腫瘤突出于肝表面，經(jīng)皮行RFA會很困難。只有少量的文獻(xiàn)報道了RFA治療肝癌破裂出血的病例[34]。Manikam等[33]報道了2例通過經(jīng)皮RFA成功實現(xiàn)止血的病例。RFA作為常規(guī)止血手段的有效性還需要進(jìn)一步研究。

(四)保守治療

保守治療包括常規(guī)的補液、止血藥物的應(yīng)用、對于病情的密切關(guān)注等，通常適用于雖有出血，但病人或其家屬拒絕有創(chuàng)治療，血流動力學(xué)穩(wěn)定的病人。然而，保守治療通常用于癌癥晚期瀕臨死亡的病人，因此預(yù)后通常不佳[26]。

(五)其他方法

除了上述治療手段之外，一些新近研發(fā)出的新化療藥物陸續(xù)開始用于肝癌自發(fā)性破裂出血的治療，并且相繼有成功的案例報道，值得我們持續(xù)關(guān)注[35-36]。

五、生存分析。

(一)短期生存分析

肝癌破裂出血存在很高的院內(nèi)死亡率，大約為25%～100%。在急性期，約12%～42%的病人會發(fā)生肝衰竭[37]。在一項包含835例肝癌破裂出血病人、15項研究的系統(tǒng)評價中，接受保守治療、急診肝切除、TAE治療方案的病人，其30 d內(nèi)的死亡率分別是71%、50%、48%[38]。

多種因素與短期死亡率相關(guān)，包括病人存在肝硬化、肝性腦病、高Child-Pugh評分、高膽紅素水平、高轉(zhuǎn)氨酶水平、高堿性磷酸酶水平、延長的凝血酶原時間、低白蛋白水平(全部與肝功能減退相關(guān))、高甲胎蛋白水平、腫瘤壞死出血的嚴(yán)重程度(休克和血紅蛋白水平)、高血肌酐水平、較高的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)生頻率、較差的神經(jīng)系統(tǒng)水平、伴有門靜脈癌栓、較大的最大腫瘤直徑以及失敗的TAE[4,8,10,24,26,28,35-39]。

(二)遠(yuǎn)期生存分析

患有肝癌破裂出血的病人遠(yuǎn)期生存率比未破裂病人差。Aoki等[9]分析了日本1 160例肝癌破裂的病人，報道1年、3年、5年的生存率分別為41.4%、21.1%和13.3%。采用急診肝切除術(shù)治療的肝癌破裂出血病人，其術(shù)后1年、3年、5年的總體生存率分別為76.0%、48.6%和33.9%。而擇期肝切除術(shù)治療肝癌破裂出血的病人1年、3年和5年生存率分別為90.0%、67.5%和67.5%[37]。因此，同一期急診肝切除相比，擇期行肝切除術(shù)的病人術(shù)后院內(nèi)死亡率明顯降低。

Battula等[28]的報道表明，多發(fā)腫瘤和腫瘤直徑偏大(平均11.3 cm)是導(dǎo)致病人較差預(yù)后的影響因素。Kirikoshi等[10]主持的多變量分析結(jié)果表明，腫瘤直徑是唯一可以影響成功實施了TAE的病人的遠(yuǎn)期生存的影響因素。

通過比較肝癌破裂出血和未破裂出血治療后的效果，我們可以發(fā)現(xiàn)，患有肝癌破裂出血的病人預(yù)后比未破裂出血的病人要差，其生存時間和無病生存率明顯下降，因此可以認(rèn)為，肝癌破裂出血是影響肝癌病人預(yù)后的重要因素[36,39]。然而，肝癌破裂出血并非是肝癌復(fù)發(fā)的原因。日本學(xué)者的研究中[37]，10例肝癌破裂出血病人僅2例發(fā)生了腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。

由此可見，與病人破裂后生存密切相關(guān)的影響因素很多，具體機制不清，仍需進(jìn)一步研究，但針對這些不利因素積極預(yù)防、積極回避，可以有效地改善病人的預(yù)后。

綜上所述，肝癌破裂出血是一種高發(fā)病率，威脅病人生命的急腹癥。治療需分兩步進(jìn)行，一期治療需要達(dá)到止血和穩(wěn)定心肺功能的目的，臨床過程中需要注意評估病人的肝功能水平，關(guān)注病人血流動力學(xué)是否穩(wěn)定，采用積極手段進(jìn)行止血，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的病人，若條件允許，可以進(jìn)行TAE、急診肝切除等積極的治療。穩(wěn)定期應(yīng)考慮肝癌的對癥治療，包括TACE和肝切除術(shù)、RFA、經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI)等。由于肝癌破裂出血的預(yù)后較差，是影響肝癌病人的生存時間或生存率的重要因素，因此，應(yīng)加強針對肝癌自發(fā)性破裂出血的相關(guān)危險因素的預(yù)防，包括定期復(fù)查肝功能、肝臟超聲，檢測腫瘤的發(fā)生發(fā)展，積極避免可能誘發(fā)腫瘤破裂的因素，包括突然的腹內(nèi)壓升高、外力的直接作用，同時一旦發(fā)病應(yīng)盡快治療。到目前為止，還沒有關(guān)于最佳止血手段的前瞻性的、設(shè)計良好的隨機對照試驗，大多數(shù)數(shù)據(jù)均來源于隊列研究。

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Diagnosis and treatment for spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma

QiHaolong,QianChongwai,XiaoYusha,LiuQuanyan,YuanYufeng,LiuZhisu.

DepartmentofHepatobiliary&PancreaticSurgery,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,China

LiuQuanyan,Email:qihaolong@whu.edu.cn

The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) is rising worldwide. Spontaneous rupture of HCC occasionally occurs,and ruptured HCC with intraperitoneal hemorrhage is potentially life threatening. The most common symptom of ruptured HCC is acute abdominal pain. The tumor size in ruptured HCC is significantly greater than that in non-ruptured HCC,and HCC protrudes beyond the original liver margin. In the acute phase,hemostasis is the primary concern and tumor treatment is secondary. Transcatheter arterial embolization (TAE) can effectively induce hemostasis. The hemostatic success rate of TAE ranges 53% 100%. A one-stage surgical operation is a treatment modality for selected patients. Conservative treatment is usually given to patients in a moribund state with inoperable tumors and thus has poor outcomes. Patients with severe ruptures of advanced HCC and poor liver function have high mortality rate. Liver failure occurs in 12% 42% of patients during the acute phase. In the stable phase,tumor treatment,such as transarterial chemoembolization or hepatic resection should be concerned. The combination of acute hemorrhage and cancer in patients with ruptured HCC requires a two-step therapeutic approach. TAE followed by elective hepatectomy is considered an effective strategy for patients with ruptured HCC.

Hepatectomy; Hepatocellular carcinoma; Rupture

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰腺一科,

劉權(quán)焰，Email: qihaolong@whu.edu.cn

R657.3+2

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.03.020

2015-04-13)