非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療進(jìn)展

袁 婕（綜述），王捷忠（審校）

2.福建醫(yī)科大學(xué) 研究生教育學(xué)院，福州 350108

腦轉(zhuǎn)移癌是一種常見(jiàn)的腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，約20%～40%的顱外惡性腫瘤在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤為肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、腎癌等，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%，以非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）最常見(jiàn)[2]。隨著MRI等診斷技術(shù)的提高，腦轉(zhuǎn)移患者的檢出率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，自然平均生存時(shí)間僅1～2月[3]。目前治療的方式主要有全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放射治療、手術(shù)、化療以及近年來(lái)出現(xiàn)的靶向治療，其中放射治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，在腦轉(zhuǎn)移綜合治療中擁有不可替代的作用。現(xiàn)就近年來(lái)有關(guān)的臨床研究做一綜述。

1 WBRT

WBRT用于治療腦轉(zhuǎn)移已有40多年的歷史，目前已成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，適用于一般情況較差、KPS評(píng)分較低、年齡大及顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者。單純WBRT可將腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期提高到3～6月[4]。但接受 WBRT的患者仍有較高的死亡率，將近一半的患者將死于顱內(nèi)進(jìn)展[5]。為了提高有效率，多個(gè)研究機(jī)構(gòu)展開(kāi)了WBRT劑量分割研究。自1980年以來(lái)，美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）至少進(jìn)行了5項(xiàng)各種不同分割劑量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分割方式包括：每2周30Gy，每3周30Gy，每2周40Gy，每3周40Gy，每周20Gy，每4周50Gy，每次10Gy，每天2次、每次12Gy，每6次30Gy[6－8]。研究表明，不同的劑量分割方式，在癥狀控制和延長(zhǎng)生存期方面無(wú)明顯差異。而2個(gè)近期的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，每10次30Gy和每5次20Gy是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，改變劑量分割方式無(wú)明顯生存獲益[9－10]。鑒于我國(guó)腦轉(zhuǎn)移患者的特點(diǎn)，我國(guó)目前多采用每10次30Gy或每4周40Gy，每周5次的分割劑量[11]。隨著 WBRT相關(guān)研究的開(kāi)展，許多研究者注意到放療相關(guān)并發(fā)癥，支持治療越來(lái)越得到重視。2010年的一項(xiàng)回顧性研究指出，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可在24～72h內(nèi)快速緩解放療腦部引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并將糖皮質(zhì)激素推薦為緩解腦部放療引起癥狀的首選藥物。因此在目前的WBRT臨床實(shí)踐中，應(yīng)配合激素及脫水藥物治療以減輕放療所致的腦水腫，并迅速緩解腦轉(zhuǎn)移所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12]。

2 術(shù)后WBRT

手術(shù)作為腦轉(zhuǎn)移最早出現(xiàn)的治療方式，目前仍選擇性適用于某些肺部原發(fā)灶已控制的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移、占位效應(yīng)明顯、位于非功能區(qū)能耐受手術(shù)的患者。手術(shù)治療在快速緩解顱高壓的同時(shí)可以獲取病理診斷，但單純手術(shù)治療仍面臨術(shù)后復(fù)發(fā)、新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶等問(wèn)題。手術(shù)＋術(shù)后WBRT與單純手術(shù)相比，可降低局部復(fù)發(fā)及新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶風(fēng)險(xiǎn)[13]。2010年歐洲的一項(xiàng)針對(duì)359例腦轉(zhuǎn)移患者的大型隨機(jī)試驗(yàn)EORTC 22952－26001支持這一觀點(diǎn)，該研究對(duì)比了術(shù)后WBRT和單純手術(shù)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），術(shù)后WBRT組顯著優(yōu)于術(shù)后單純觀察組（4.6月vs3.4月，P＝0.020）[14]。盡管術(shù)后行WBRT在提高患者總生存期（OS）方面尚無(wú)獲益，但因術(shù)后WBRT可降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)，2013年出版的美國(guó)胸部聯(lián)合協(xié)會(huì)（ACCP）指南推薦術(shù)后行WBRT[15]。

3 立體定向放射治療

隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，常規(guī)放療已不能適應(yīng)對(duì)正常組織的保護(hù)和靶區(qū)劑量的提高，立體定向放射治療技術(shù)迅速發(fā)展，成為治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的有效辦法。立體定向放射治療包括立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和立體定向分次 放 射 治 療 （seterotaetic radiotherapy，SRT）。SRS包括括γ刀和直線加速器X刀，與手術(shù)相比，SRS為非侵入性的局部治療手段，具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）療效與手術(shù)＋WBRT相仿，關(guān)于SRS與手術(shù)療效的比較一直是該領(lǐng)域爭(zhēng)論的熱點(diǎn)，Muacevic等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，將腦部單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的患者隨機(jī)分成2組，一組接受了手術(shù)及術(shù)后WBRT，而另一組只接受SRS治療，經(jīng)過(guò)4年的隨訪，252例患者中有64例可以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，2組在中位生存時(shí)間上差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SRS組在1年局部控制率上表現(xiàn)為更好的趨勢(shì)（96.8%vs82%，P＝0.06）[16]。（2）與 WBRT相比，SRS能夠更好的保護(hù)正常腦組織，SRS實(shí)現(xiàn)了多個(gè)小野三維集束單次大劑量照射，在轉(zhuǎn)移灶形成高強(qiáng)度照射劑量，而在腫瘤邊緣卻形成一個(gè)銳減的劑量梯度，因而對(duì)周圍正常腦組織損害小。（3）SRS有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，2014年Schuttrumpf等對(duì)340例接受SRS的腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析后，總結(jié)NSCLC腦轉(zhuǎn)移行SRS治療的適應(yīng)證主要有：（1）腫瘤病灶較?。ㄖ睆剑?cm）；（2）位置較深或位于功能區(qū)；（3）轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較少（1～3個(gè)）；（4）手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)病灶的治療[17]。SRT即分割模式為多次放療，SRT 與SRS相比，除具備上述優(yōu)點(diǎn)，舒適度相對(duì)更高，可實(shí)現(xiàn)對(duì)多發(fā)病灶或較大病灶的分次治療，尤其對(duì)顱內(nèi)巨大轉(zhuǎn)移瘤[18]。

4 WBRT結(jié)合SRS

WBRT和SRS各有其缺點(diǎn)，單純WBRT由于受腦內(nèi)正常組織劑量限制，可能造成轉(zhuǎn)移灶劑量不足；而單純SRS對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶及隱性病灶的控制較差。因此，WBRT和SRS聯(lián)合治療成為一大趨勢(shì)，主要包括2種方式：（1）單純WBRT后予SRS追量。2012年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，單純 WBRT后聯(lián)合SRS組與單純WBRT組相比，OS差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)于單個(gè)病灶的患者，WBRT＋SRS中位生存期優(yōu)于單用 WBRT組（6.5月vs4.9月，P＝0.04）；聯(lián)合治療組在提高或保持6月KPS評(píng)分更具優(yōu)勢(shì)，且能減少糖皮質(zhì)激素的使用量[19]。（2）SRS后補(bǔ)充 WBRT治療。3項(xiàng)研究的 Meta分析顯示，SRS聯(lián)合WBRT較SRS并沒(méi)有生存率上的提高，但卻有更好的局部控制率（HR＝2.61；P＜0.000 1）和腦部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率（HR＝2.15；P＜0.000 01）。更重要的是，單純SRS所出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較 SRS聯(lián)合 WBRT 更低[14，20－21]。

以上研究的不足在于對(duì)研究病例的原發(fā)灶未做限制。近期有2項(xiàng)針對(duì)原發(fā)灶為NSCLC的腦轉(zhuǎn)移的研究，其中一項(xiàng)是Ⅱ期臨床研究，66例NSCLC患者合并2～3個(gè)腦部轉(zhuǎn)移灶、KPS評(píng)分＞70分，接受了SRS聯(lián)合 WBRT，中位生存期10.3月；而66例對(duì)照組患者只接受 WBRT，中位生存期7.2月（P＝0.005）[22]。SRS在延長(zhǎng)患者中位生存期上較單純WBRT組具有顯著的優(yōu)勢(shì)，與既往腦轉(zhuǎn)移治療的研究結(jié)果一致。另一項(xiàng)是回顧性研究，54例NSCLC患者接受了單純SRS，117例NSCLC患者接受了SRS聯(lián)合WBRT。結(jié)果顯示，多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中SRS聯(lián)合WBRT組較單純SRS組提高了中位生存期（13月vs8月，P＝0.031），但在孤立病灶患者中，2組無(wú)明顯差異[23]，但也支持SRS在腦部孤立病灶治療上的地位?；谝陨系难芯浚鼛啄甑呐R床實(shí)踐中，對(duì)于NSCLC腦部單發(fā)病灶的治療，SRS的應(yīng)用得到了越來(lái)越多的重視，而 WBRT更多應(yīng)用于腦部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的治療。

5 放療聯(lián)合使用化療藥——替莫唑胺

對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，WBRT是基礎(chǔ)治療手段，而傳統(tǒng)化療藥由于血腦屏障的存在，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤效果欠佳。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種新型口服烷化劑，能透過(guò)血腦屏障，因此對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤有一定治療效果。2010年一項(xiàng)針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期隨機(jī)化試驗(yàn)的薈萃分析顯示，TMZ＋WBRT治療腦轉(zhuǎn)移與單純WBRT相比，可提高顱內(nèi)控制率，但卻增加了胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率[24]。2012年的一個(gè)薈萃分析也支持這一結(jié)論，WBRT＋TMZ較單純WBRT可提高腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率（OR＝2.30，95%CI＝1.79～2.98，P＜0.001），但卻以增加毒副反應(yīng)為代價(jià)（RR＝3.82，95%CI＝2.33～6.28，P＜0.001）[25]。廖愷等納入4個(gè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移RCT的Meta分析顯示，WBRT＋TMZ與單純WBRT相比，聯(lián)合組客觀緩解率是單純組的1.55倍（P＝0.003）；在不良反應(yīng)方面，胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐）的發(fā)生率2組相當(dāng)（P＝0.14），而血液學(xué)不良反應(yīng)（3／4度骨髓抑制）的發(fā)生率前者是后者的2.47倍（P＝0.008）；在遠(yuǎn)期療效方面，2組間生存獲益的可能性相當(dāng)（P＝0.69）[26]?？梢?jiàn) WBRT＋TMZ雖然改善了客觀緩解率，卻增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，且未能將近期的局控獲益轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期的生存獲益。綜上所述，對(duì)于TMZ＋WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性，還需要更多前瞻性高質(zhì)量大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

6 放療聯(lián)合靶向治療

近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）已成為突變型NSCLC的一線治療方案推薦用藥，厄洛替尼和吉非替尼是其代表性藥物。厄洛替尼和吉非替尼是小分子TKI，可穿透細(xì)胞膜和血腦屏障，在腦脊液中形成較高濃度，并在病灶中聚集。研究顯示，應(yīng)用EGFR－TKI治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的有效率（RR）為60%～100%，完全緩解率高達(dá)40%。EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移應(yīng)用靶向治療的中位OS為15～20月，腦部PFS為6.6～11.7月，OS和PFS均顯著高于EGFR野生型 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者[27－29]。Wu等報(bào)道，埃克替尼治療48例肺腺癌無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)中位PFS為10.1月，其中EGFR突變型患者中位PFS為15.2月，而EGFR野生型僅4.4月[30]。綜上所述，EGFR突變狀態(tài)在腦轉(zhuǎn)移患者中是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，突變者生存期更長(zhǎng)。

WBRT除對(duì)腫瘤有殺傷作用外，還可以破壞血腦屏障，增加血腦屏障通透性，因而為靶向藥物在顱內(nèi)維持較高濃度創(chuàng)造了有利條件。Welsh等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼同步 WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的RR達(dá)86%，中位生存期為11.8月，其中EGFR突變型患者中位生存期達(dá)19.1月；且聯(lián)合治療未增加明顯毒副反應(yīng)[31]。Zeng等一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合腦部放療的療效優(yōu)于吉非替尼單藥治療，前者腦轉(zhuǎn)移的中位PFS和中位OS分別為10.6月和23.4月，顯著高于吉非替尼單藥治療組，2組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。但RTOG的一項(xiàng)針對(duì)1～3個(gè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RTOG－0320）顯示，WBRT＋SRS＋?？颂婺峄騎MZ組與WBRT＋SRS組相比，未明顯改善中位OS，卻增加了毒副反應(yīng)[33]。因此，腦部放療聯(lián)合靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移雖取得一定療效，但靶向藥物與腦部放療的劑量和治療時(shí)機(jī)以及安全性還需更多前瞻性研究加以證明。

NSCLC患者除了可能存在EGFR－TKI突變型，還有一部分表現(xiàn)為與之互斥的EML4－ALK重排，對(duì)于這部分EML4－ALK重排的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者，克唑替尼對(duì)其顱外原發(fā)病灶有效，但對(duì)血腦屏障的通透性較差，很難在腦脊液中達(dá)到有效濃度[34－35]。此外，有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是克唑替尼治療期間最容易進(jìn)展的部位[36]。因此，對(duì)于EML4－ALK重排的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不推薦使用克唑替尼，而應(yīng)考慮WBRT或者SRS作為初始治療手段。

7 三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療

目前，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的治療，國(guó)外研究較多的是立體定向放療，而對(duì)于三維適形放療（three－dimensional conformal radiotherapy，3D－CRT）和調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）的研究較少。立體定向放療和3D－CRT及IMRT均可提高局部轉(zhuǎn)移灶的照射劑量，減少周圍正常組織的損傷，從而提高局部控制率。相比立體定向放療，3D－CRT和IMRT靶區(qū)適形度更高，尤其對(duì)于形態(tài)不規(guī)則的病灶，能更好地保護(hù)正常腦組織，且并發(fā)癥更少，即使是轉(zhuǎn)移灶位于腦干、基底節(jié)區(qū)等SRS的禁忌部位，3D－CRT和IMRT的治療安全性也能得到保障。而IMRT技術(shù)與3D－CRT相比，提高腦轉(zhuǎn)移瘤劑量的同時(shí)，也提高全腦邊緣最低劑量，且處方劑量線更緊更好的包繞全腦。2012年，胡銀祥等對(duì)30例已完成IMRT的1～5個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC病例，設(shè)計(jì) WBRT＋3D－CRT、WBRT＋SRT計(jì)劃，用劑量體積直方圖分析3種技術(shù)之間的優(yōu)勢(shì)，結(jié)果提示，3種技術(shù)對(duì)1～2個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的周圍腦組織劑量相似，而對(duì)3～5個(gè)轉(zhuǎn)移瘤則IMRT最優(yōu)，可提高靶區(qū)最小劑量和降低周圍腦組織受量[37]。劉蓮花等將120例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為同期推量IMRT組（simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SIBIMRT）和 WBRT＋3D－CRT，結(jié)果顯示，2組的完全緩解率（CR）分別為70.0%和46.7%（P＝0.010），總有效率分別為90.9%和81.7%（P＝0.191），1年生存率分別為68.3%和45.0%（P＝0.007），急性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.7%和18.3%（P＝0.648）[38]。Zhou 等 回 顧 性 分 析 了 29 例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者行WBRT（每20次40Gy）＋第4周同步追量SIB－IMRT（每5次20Gy）治療，結(jié)果顯示，其顱內(nèi)中位PFS和OS均為10月，1年顱內(nèi)控制率、局部腦失敗率分別為62.9%，13.8%；2年顱內(nèi)控制率、局部腦失敗率分別為42.5%，30.9%；6月、1年、2年生存率分別為65.5%，41.4%，13.8%[39]。顱內(nèi)病灶＜3個(gè)或者聯(lián)合靶向治療者預(yù)后更好。綜上所述，IMRT對(duì)于多發(fā)腦部轉(zhuǎn)移灶（＞3個(gè)）的適形度及對(duì)正常組織的保護(hù)較其他放療方式更具優(yōu)勢(shì)，但因研究病例較少，關(guān)于遠(yuǎn)期療效的結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。

8 預(yù)防性 WBRT（prophylactic cranial irradiation，PCI）

對(duì)于局限期或者廣泛期NSCLC完全緩解或者部分緩解的患者，PCI不僅可以降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可以提高OS[40]。但對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，PCI卻獲益不多。RTOG－0214發(fā)起了一項(xiàng)針對(duì)Ⅲ期NSCLC患者行PCI的研究，但因入組率低，在4.5年之后，因只入組了356例（設(shè)計(jì)入組數(shù)目1 058例）而宣布停止。入組結(jié)果顯示，PCI組與對(duì)照組比較，在腦部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的風(fēng)險(xiǎn)上有所降低（7.7%vs18%，P＝0.004），但2組間在1年總生存率及無(wú)病生存率上無(wú)顯著差異，且由于毒副反應(yīng)而降低了生活質(zhì)量。因此，PCI不應(yīng)納入NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

綜上所述，WBRT仍然是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的基本手段，但單獨(dú)運(yùn)用療效有限，目前主要用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移和輔助其他放療方式。腦轉(zhuǎn)移灶術(shù)后應(yīng)行WBRT輔助治療。1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶行SRS療效確切，但其與WBRT的聯(lián)合治療模式在生存獲益方面尚存在爭(zhēng)議。放療聯(lián)合TMZ毒副反應(yīng)大，療效和安全性有待驗(yàn)證。放療聯(lián)合靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移顯示出良好的前景，但靶向藥物與腦部放療的劑量和治療時(shí)機(jī)還需更多高級(jí)別前瞻性實(shí)驗(yàn)加以證明。對(duì)于1～5個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶和位于腦干、基底節(jié)區(qū)等部位的腦轉(zhuǎn)移灶，IMRT顯示出較大的優(yōu)勢(shì)，其對(duì)正常組織的保護(hù)值得肯定。PCI不應(yīng)納入NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

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