血清總膽汁酸檢測在兒科肝病中的臨床應用價值

劉金濤

(呼和浩特市第二醫(yī)院肝病實驗診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010031)

血清總膽汁酸檢測在兒科肝病中的臨床應用價值

劉金濤

(呼和浩特市第二醫(yī)院肝病實驗診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010031)

摘要：血清總膽汁酸作為一項對肝膽疾患的診治具有高度敏感性、特異性的指標，已倍加受到臨床的重視，特別是在兒科肝病中。血清總膽汁酸對肝膽疾患診斷、療效判斷及病情發(fā)展及預后均具有重要的臨床應用價值，可作為兒科肝病肝損傷及相關疾病診療的一項重要參考指標。

關鍵詞：總膽汁酸；血清；肝??；兒科；應用價值

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)01-0085-05R446.1

文獻標志碼：碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2014.06.021

Abstract:Serum total bile acid is a highly sensitive and specific indicator for the diagnosis and treatment of hepatobiliary disorders. It has been valued highly in clinic, especially in pediatric liver diseases. Serum total bile acid has important significances in the diagnosis, treatment efficacy, disease progression and prognosis. Serum total bile acid can be used as an important reference parameter in the clinical diagnosis and treatment of pediatric liver damage and liver-related diseases.

作者簡介：劉金濤，男，1974年生，學士，副主任技師，主要從事臨床生物化學、免疫學檢驗工作。

收稿日期：(2013-06-16)

Clinical application significance of serum total bile acid detection in pediatric liver diseasesLIUJintao.(DepartmentofLaboratoryDiagnosis,theSecondHospitalofHohhot,InnerMongoliaHohhot010031，China)

Key words: Total bile acid; Serum; Liver disease; Pediatrics; Application significance

我國小兒肝膽疾患較常見，臨床特征除黃疸外其他癥狀表現(xiàn)往往不明顯，很難察覺，但其危害性較為嚴重，輕者僅有肝功能輕度異常，重者則可發(fā)生肝硬化(liver cirrhosis，LC)甚或肝衰竭。病因較繁多，因小兒肝臟再生能力較強且具有雙重供血系統(tǒng)，因此發(fā)生危重癥病例不多。肝臟是參與血清總膽汁酸(serum total bile acid，sTBA)合成、分泌、維持腸-肝循環(huán)、調(diào)整膽汁酸池大小和組成的重要臟器[1]。sTBA是膽固醇在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，與肝、膽功能有非常密切的關系，其活力變化能敏感地反映肝實質(zhì)損傷的程度，對肝膽疾患診治、鑒別、病情嚴重程度判斷及預后評估等均具有重要臨床價值[2]。因此，sTBA是肝膽疾患，特別是兒科肝病所致肝損及相關疾患的診療參考指標之一。

一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregancy，ICP)

ICP是一種嚴重的妊娠期并發(fā)癥，是導致圍產(chǎn)兒病死率升高的主因之一。sTBA是早期診斷ICP以及評估、預測ICP孕婦和胎兒宮內(nèi)情況及其預后的敏感、重要的指標之一[3]，在ICP診斷中具高度靈敏性和特異性[4]，較丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)等特異性更高。sTBA輪廓分析有助于ICP的診斷和鑒別診斷[5]。當sTBA≥30 μmol/L，其圍產(chǎn)兒ICP發(fā)病率明顯升高，預后較差。在妊娠晚期孕婦中進行sTBA測定有著非常重要的臨床意義[6]。如sTBA在子癇前期升高，有潛在發(fā)生ICP的危險[7]。妊娠過程中應定期進行sTBA的動態(tài)觀察，并結合其他診斷指標以防止ICP發(fā)生[8]。妊娠中晚期sTBA水平明顯高于妊娠早期，并且在ICP患者中升高更加顯著，明顯高于ALT、AST的升高倍數(shù)。隨著妊娠的中止，sTBA迅速下降至正常水平。sTBA結合總膽紅素(total bilirubin，TBil)、ALT及ALP等項目對ICP早期診斷、早期醫(yī)學干預，減少胎兒早產(chǎn)、死亡具有重要價值。

二、胎兒宮內(nèi)缺氧

研究顯示ICP孕婦sTBA、肝酶指標越高，圍生兒結局越差[9]。ICP患者臍血sTBA明顯升高，臍血血液流變學有明顯的高黏變化，進而導致胎兒宮內(nèi)缺氧等不良結局，且與臍血sTBA水平呈正相關[10]。過高的sTBA產(chǎn)生的細胞毒作用可能是導致ICP圍生兒缺氧的機制之一[11]。ICP患者母體sTBA與新生兒臍動脈血sTBA濃度均升高，兩者呈明顯正相關；與新生兒臍動脈血氧分壓(PO2)、pH值呈負相關，但與二氧化碳分壓(PCO2)無明顯相關性[12]。研究表明ICP孕婦的胎兒臍血及羊水中總TBA水平均明顯高于健康孕婦，其胎兒肺表面活性物質(zhì)(PS)的改變與胎兒體內(nèi)高sTBA水平有關[13]。孕婦患ICP時胎兒生長發(fā)育異常，sTBA升高可能是其原因之一[14]。對ICP患者胎兒大腦中動脈血流和臍動脈血pH值、乳酸(lactic acid，LA)濃度及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)聯(lián)檢，可早期診斷ICP胎兒缺氧，早期發(fā)現(xiàn)新生兒腦損傷[15]。ICP時最主要的胎盤組織形態(tài)學異常是絨毛間腔狹窄及合體結節(jié)增多。絨毛間腔狹窄可能是絨毛間質(zhì)水腫所致。血清甘膽酸(glycocholic acid，CG)水平升高對絨毛組織有直接的不良作用。絨毛間腔狹窄可能是導致ICP胎兒宮內(nèi)缺氧的原因之一。CG測定對診斷ICP、判斷病情及胎兒結局具有重要意義。ICP瘙癢也與sTBA、TBil改變及圍生兒結局有一定的關系。sTBA升高時極少≥8.8 μmol/L，而妊娠合并病毒性肝炎時多≥8.8 μmol/L。因此sTBA升高越多，致并發(fā)癥的并發(fā)幾率越高。ICP孕婦sTBA升高可能是引起胎兒缺氧、增加新生兒不良預后發(fā)生的原因，適時終止妊娠有利于改善新生兒結局[16]。

三、新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE)

HIE是指在圍產(chǎn)期窒息而導致新生兒腦缺氧缺血性損害，臨床可出現(xiàn)一系列腦病表現(xiàn)。HIE不僅嚴重威脅新生兒的生命，而且是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一。HIE常合并有肝臟損傷，且隨著缺氧嚴重程度的增加而逐漸加重。測定sTBA可早期、動態(tài)地反映HIE患兒肝功能損傷情況，是肝實質(zhì)性損傷的早期診斷指標，對新生兒HIE預后有一定的指導作用[17]。

四、新生兒窒息

新生兒窒息后常伴有肝臟損傷，其損傷程度與窒息程度呈正比。sTBA對新生兒窒息后所致的肝臟損傷的早期診治及預后觀察有重要的臨床價值[18-19]，能反映其肝臟損傷程度及膽汁淤積情況，是評價新生兒肝臟損傷的一項靈敏、重要的指標，比ALT、γ-谷氨酰基轉移酶(GGT)等項目更加敏感。動態(tài)檢測sTBA、PAB變化趨勢能靈敏地反映窒息患兒肝臟損傷情況及其病情轉歸[20]。因此，密切關注圍產(chǎn)期窒息患兒，尤其重度窒息患兒的肝功能情況及sTBA變化，可提高其存活質(zhì)量。

五、死胎

當母體sTBA≥40 μmol/L時圍產(chǎn)兒預后較差。目前尚無有效的胎兒監(jiān)護指標可預測死胎的發(fā)生，重度ICP可能是發(fā)生死胎的關鍵因素之一[21]。膽酸(cholic acid，CA)可能是ICP中導致胎兒及新生兒死亡的罪魁禍首。ICP孕婦發(fā)生死胎的孕周常在孕晚期，時間常在正常宮縮后。因此應綜合評估病情，加強胎兒監(jiān)護，適時終止妊娠。GGT、TBil、ALP等在正常妊娠過程中經(jīng)常呈波動狀態(tài)，此時sTBA就具有重要的診斷價值，但有時sTBA也不升高。CG是診治、監(jiān)測ICP的重要指標，可作為孕婦，尤其是中晚期孕婦常規(guī)檢查項目之一。當STBA不升高時CG就具有重要價值。由此可見，sTBA或/和CG是預測ICP孕婦胎兒宮內(nèi)情況及其預后的重要指標。

六、新生兒黃疸(neonatal hyperbilirubinemia，NHB)

sTBA在NHB診斷中極具特異性及靈敏性，是預測NHB的一個重要指標。隨著妊娠周數(shù)的增加，肝膽汁分泌和排泄受到影響，TBA排泄受阻，sTBA增加，導致ICP孕婦NHB的發(fā)生率增高。因新生兒TBA代謝還未成熟，sTBA含量明顯高于成人。隨著日齡的增加，早產(chǎn)兒對膽紅素的代謝日臻完善。GGT、TBA與TBil有相關性，能較好地反映TBil的動態(tài)變化。新生兒發(fā)生肝炎及各種兒科膽汁淤積癥時，患兒空腹總膽汁酸(fasting total bile acid，F(xiàn)-TBA)均急劇增高。生理性黃疸患兒sTBA濃度約為3～17 μmol/L，病理性黃疸患兒sTBA濃度約為10～55 μmol/L。TBA對先天性膽管擴張癥(congenital dilatation of the bile duct，CDBD)和TORCH感染伴黃疸患兒早期診斷、治療和改善預后均具有重大價值。通過監(jiān)測sTBA和GGT的變化，早期采取干預措施，避免游離膽紅素對早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器造成損傷。CDBD患兒存在sTBA譜異常，可能與繼發(fā)性肝臟損傷程度有關[22]。對兒童慢性肝內(nèi)膽汁淤積癥與遺傳的研究表明，在某些情況下可以歸因于慢性肝內(nèi)膽汁淤積癥高GGT 基因ABCB4的突變[23]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)的應用可部分改善NHB患兒的臨床癥狀及肝功能情況。新近研究[24]顯示新生兒臍血sTBA濃度越高，NHB發(fā)生率越高、程度越重、消退越慢。故可將臍血sTBA水平作為及時預防以及提前治療NHB的可靠指標之一。

七、嬰幼兒肝炎綜合征(infantile hepatitis syndrome，IHS)

IHS可由諸多因素引起，以病毒感染最多見，包括甲型肝炎病毒(hapatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等嗜肝病毒以及巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、風疹病毒(rubella virus，RU)、埃可病毒、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等非嗜肝病毒，細菌、弓形體、梅毒螺旋體等病原體亦可引起。CMV感染的臨床表現(xiàn)是多器官受累，受染嬰兒年齡<3個月的肝臟具有相似的形態(tài)學變化。嬰兒膽汁淤積大約40%的病因是新生兒肝炎，可能會導致潛在或急性黃疸型肝炎和慢性肝炎(chronic hepatitis，CH)、肝硬化(hepatocirrhosis，HC)等[25]。我國IHS中以CMV感染引起者較多見，約占40%～80%，主要臨床表現(xiàn)為嬰兒期(包括新生兒期)發(fā)病、肝功能異常、肝臟腫大、質(zhì)地改變，伴有肝細胞性黃疸[直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)和間接膽紅素(indirect bilirubin，IBil)均增高]。目前，肝CMV感染在免疫功能正常的嬰兒中研究不足，信息較少。黃疸在嬰兒CMV感染(100%)中是最常見的臨床特征[25-26]，亦是IHS最常見的臨床特征。但需注意與遺傳代謝病、藥物引起的肝損傷或肝膽系統(tǒng)先天畸形鑒別[26]。sTBA對肝實質(zhì)性損傷、膽管阻塞及膽汁淤積等能進行綜合評價，對指導嬰幼兒CMV肝炎臨床治療及反映病變程度、預后判斷均有一定的臨床參考價值[27]?？傊?，IHS時膽汁排泄延遲、膽汁淤積，患兒sTBA明顯增高。因此sTBA對IHS的診斷、療效觀察及對預后的判斷中均有重要的意義[28]。

八、新生兒溶血病(hemolytic disease of newborn，HDN)

sTBA可作為HDN患兒肝損傷療效觀察及預后判定的重要依據(jù)[29-30]。HDN時sTBA并不隨血TBil的下降而減低[31]。有研究顯示HDN患兒TBA濃度高于對照者(P<0.05)；HDN患兒隨著日齡增加，其sTBA濃度增加，各年齡組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[32]。

九、其他疾病

特發(fā)性新生兒膽汁淤積患者或原因不明的脂溶性維生素缺乏癥患兒存在膽汁酸結合缺陷[33]，需進行sTBA的檢測。嬰幼兒肺炎，尤其是合并心力衰竭的患兒往往存在一定程度的肝損傷，sTBA較 ALT更為靈敏；當出現(xiàn) sTBA升高時，建議及時給予必要的護肝治療[34]。

十、sTBA和其他檢測項目在反映肝損傷中的價值

所有肝病餐后總膽汁酸(postprandial bile acid，P-TBA)異常率均比F-TBA要高。P-TBA對各種肝病診斷靈敏度和特異性高達100%，而約有35%～45%的患者F-TBA在參考區(qū)間內(nèi)。連續(xù)監(jiān)測P-TBA可以觀察急性肝炎是否轉變?yōu)槁愿窝?，而餐后連續(xù)監(jiān)測sTBA可判斷慢性肝炎是否發(fā)生肝纖維化改變，也可了解纖維化過程，即使不做肝活檢也可獲知肝損傷程度。靜脈TBA耐量試驗雖較常規(guī)肝功能項目能更敏感地反映肝病存在，但遜于P-TBA和F-TBA檢測。sTBA在肝膽疾病診斷中的特異性和結果穩(wěn)定性優(yōu)于ALT和AST，特別在兒科肝膽疾患中。研究顯示CG與銅藍蛋白(ceruloplasmin，CP)陽性率較高，對兒童肝功能的監(jiān)測有很大價值，對于不同肝病的鑒別診斷價值更大[35]。二者聯(lián)測可反映肝損傷程度，并且能極大的提高檢測可信度及確診率，可作為兒科肝病肝功能測定的常規(guī)檢測指標。在肝臟疾病診斷中，肝功能酶學指標與sTBA聯(lián)檢有重要的臨床價值[36]。sTBA測定并不足以鑒別診斷各種新生兒肝膽疾病。但通過對各TBA組分的測定，可為新生兒肝炎及其他各種不同類型兒科膽汁郁積癥提供病因?qū)W指征。

十一、總結

兒科肝病系常見多發(fā)病，許多成年期的慢性肝病源自兒童期感染或發(fā)生于兒童。我國HBV攜帶者(hepatitis B virus surface antigen carriers，ASC)和慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者中90%以上為兒童早期感染所致。兒童期肝病在兒童不同年齡段的特征各不相同，僅靠臨床癥狀或憑經(jīng)驗治療會使許多患兒因誤診、漏診或得不到正確及時的治療而延誤病情，至成年時發(fā)展至終末期肝病。盡管先進的醫(yī)療儀器不斷引進和更新，血清學診斷技術不斷改進，但許多疾病仍難以明確診斷，甚至在患兒死后仍不能明確診斷。各種非創(chuàng)傷性臨床檢查的局限性使許多醫(yī)生試圖以其替代肝活檢這種創(chuàng)傷性操作的可能性減少。目前，形態(tài)學仍是判定肝臟病變及其程度的可靠依據(jù)，但肝活檢組織學診斷也有其局限性和非特異性，只有結合完整的臨床資料才能對復雜病例做出正確診斷[37]。由于sTBA測定較為獨立，不受溶血和黃疸影響，因此近年來對sTBA與肝病關系的認識有了很大進展。隨著對肝膽疾病深入的研究，各種檢驗指標逐漸增多，除肝細胞酶類及TBil用于了解肝細胞及膽汁代謝異常外，sTBA也已被臨床重視。與各項肝功能酶學指標相比，sTBA對兒科肝病的診斷、療效判斷、病情發(fā)展及預后均具有重要地臨床應用價值，可作為兒科肝病及相關疾病診療的一項重要參考指標。

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(本文編輯：龔曉霖)