藥物副作用與缺血性腦卒中的關系

陳靜，高雪燕，袁榮榮，劉麗君，姚倩倩，張晨

(1 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266555; 2 青島市精神衛(wèi)生中心四病房)

?

藥物副作用與缺血性腦卒中的關系

陳靜1，高雪燕2，袁榮榮1，劉麗君1，姚倩倩1，張晨1

(1 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266555; 2 青島市精神衛(wèi)生中心四病房)

藥物是目前臨床最常用的疾病治療手段之一，然而臨床長期使用一些藥物的副作用逐漸在機體各系統(tǒng)中顯現(xiàn)，甚至可能造成病人死亡。本文主要對臨床幾種常用藥物副作用與缺血性腦卒中的關系進行綜述。

腦血管意外；副作用；綜述

2008年衛(wèi)生部公布的《第三次全國死因調(diào)查主要情況》顯示，目前腦血管疾病已超過惡性腫瘤及慢性退行性疾病成為我國城鄉(xiāng)居民的首位死亡原因，占死亡總數(shù)的22.45%。現(xiàn)已明確，年齡、高血壓、糖尿病、頸動脈狹窄、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等均為腦梗死的危險因素。然而，臨床中還發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥、抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、非阿司匹林的非甾體抗炎藥等藥物也可通過使血流動力學、機體代謝等的改變增加腦梗死的發(fā)病風險，或成為腦梗死的潛在危險因素，需要人們在用藥過程中予以重視。

1 現(xiàn)已明確可增加腦梗死發(fā)病風險的藥物

早在1960年就有研究顯示，口服避孕藥(OC)可通過大腦靜脈血栓形成而導致女性腦梗死的發(fā)生，多年來大量研究已證實此結(jié)論。分析其原因可能為甾體激素可促使凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ及血小板、纖維蛋白含量升高，導致凝血功能亢進，從而增加了全血黏度，造成血流緩慢，進而形成血栓。那么減輕藥物使用劑量是否可以降低血栓形成風險？各研究結(jié)果不相一致，學者普遍認為只要降低血液中OC含量，腦梗死發(fā)病風險就會隨之降低，然而相關Meta分析表明，即使低劑量應用OC也可使罹患腦梗死的風險增加2倍[1]，因此，對于OC藥物劑量選擇與腦梗死發(fā)生的關系尚需進一步探討。對于長期服用OC病人，建議定期檢查凝血功能或應用超聲檢查是否有隱性血栓形成。另外，CHAKHTOURA等[2]做出的一項Meta分析結(jié)果顯示，單純應用孕激素藥物進行避孕，與腦梗死的發(fā)病風險沒有關聯(lián)。因此，可建議臨床應用單純孕激素藥物以及其他物理方法進行避孕。

2 可潛在增加腦梗死發(fā)病風險的藥物

2.1第二代抗精神病藥物(SGA)

由于SGA可同時阻斷5-HT 2A和多巴胺D2受體，對陽性、陰性癥狀以及認知障礙均有顯著療效，且錐體外系不良反應顯著減少，因此自問世以來廣泛認為其在有效性和安全性方面均優(yōu)于第一代抗精神病藥物(FGA)，幾乎已經(jīng)取代FGA而用于精神分裂癥的治療，代表藥物有奧氮平、氯氮平、阿立哌唑等。然而近年來臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，氯氮平、奧氮平

等藥物的應用會導致病人體質(zhì)量增加、代謝紊亂以及腦血管事件等不良反應的發(fā)生。

2007年國外就有統(tǒng)計結(jié)果表明，精神分裂癥病人的平均壽命較一般正常人群減少約20年，其主要死亡原因是心腦血管疾病，占死亡總數(shù)的三分之二[3]，此現(xiàn)象與抗精神病藥物副作用顯著相關[4-5]。臺灣2013年最新一項病例交叉研究顯示，排除混雜因素后，應用抗精神病藥物的病人腦梗死的發(fā)病風險增加1.6倍，且與FGA相比，應用SGA的病人腦梗死發(fā)病風險顯著升高[6]。WANG 等[7]進行的一項病例對照研究結(jié)果與這一觀點相符，并顯示即使小劑量應用也可如此，并提出這種用藥風險隨病人年齡的增長而升高。其原因尚在探討當中，有學者提出代謝綜合征可能為其主要的發(fā)病機制[3]，這可能與SGA所致的胰島素抵抗、作用于中樞神經(jīng)受體等而導致食欲增加、脂肪分解異常以及脂肪相關基因的過度表達等有關[8-9]。其中，胰島素抵抗的作用較明確，細胞組織對胰島素的敏感性降低或胰島素生理效應直接降低，均可引起胰島B細胞代償性的分泌大量胰島素，而高胰島素血癥又可通過血管內(nèi)皮細胞的損傷而致炎性反應增強、凝血因子與血小板含量升高，最終導致機體高凝狀態(tài)[10]；另外，胰島素抵抗還可引起糖、脂代謝紊亂而致高血壓、血黏稠度增高等，從而增加病人腦梗死的發(fā)病風險。

由于對精神分裂癥的治療原則是全病程、甚至終生治療，因此，必須認真權(quán)衡藥物副作用所致的嚴重后果與治療效果之間的關系。建議服用抗精神病藥物的病人，應在治療期間對BMI、血壓、空腹血糖、血脂等項目定期進行篩查。奧氮平和氯氮平兩種藥物與中樞神經(jīng)受體親和力最強，治療效果最顯著，但同時導致代謝紊亂現(xiàn)象也最嚴重[9]，因此對于有肥胖、高血壓、糖尿病等高危家族史的病人，應盡量避免這兩種藥物的應用，可選擇對代謝紊亂影響較小的藥物，如阿立哌唑、利培酮等。其次，增加體育鍛煉，清淡、高纖飲食以及戒煙戒酒等生活方式的改變是一種安全又有效的干預措施。另外，有研究證實，二甲雙胍通過增加胰島素敏感性使血胰島素水平降低，并可抑制脂質(zhì)過氧化，降低血清膽固醇水平，對于SGA所致的代謝綜合征有顯著療效，有較好的應用前景[11-12]。

2.2糖皮質(zhì)激素(GC)

GC為腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種甾體激素，具有抗炎、抗休克、抗毒、免疫抑制等作用，然而在有效治療各類疾病的同時，GC對各系統(tǒng)的副作用，如導致骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、庫欣綜合征、類固醇性糖尿病、高血壓、高脂血癥等也不容忽視。

多年前已有病例對照研究顯示，應用GC可增加腦卒中、心肌梗死和心力衰竭的風險[13]。目前認為，GC增加腦梗死風險的機制可能與其對代謝的影響以及GC本身的作用有關。⑴對代謝的影響：①GC可致脂質(zhì)代謝紊亂，升高外周血總膽固醇與低密度脂蛋白含量，并降低高密度脂蛋白含量；②誘導糖原異生，阻止胰島素與其受體結(jié)合，并抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，導致類固醇性糖尿病的發(fā)生[14]；③抑制成骨細胞活性并具有抗維生素D作用，通過增加鈣、磷排泄，使鈣鹽在血管壁上沉積，進而導致小動脈硬化；④增加血管對去甲腎上腺素的敏感性，并具有一定的鹽皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用，導致體內(nèi)水鈉潴留，從而使血壓升高。⑵GC本身的作用：①易通過血-腦脊液屏障，抑制葡萄糖的攝取，致使能量衰竭，受損的神經(jīng)元不能有效地將溶質(zhì)中的鈣離子泵出細胞，從而導致胞內(nèi)鈉鈣聚集，細胞水腫破裂；②受損神經(jīng)元重攝取興奮性毒性氨基酸和消除氧自由基的能力也大大減弱，從而加重神經(jīng)元損傷甚至死亡[15]。另外，長期應用GC還可使血小板增多、纖維蛋白原濃度增加，使血液呈高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮細胞功能受損，導致動脈粥樣硬化血栓的形成[16]。

傳統(tǒng)觀點認為，小劑量的GC與生理性分泌量相近，對病人代謝影響小，對血管內(nèi)皮細胞功能和頸動脈中-內(nèi)膜厚度也無不良影響，可進行長期維持治療。但最近MAZZANTINI 等[17]研究顯示，即使小劑量長期應用GC也可產(chǎn)生嚴重副作用，如骨質(zhì)疏松、高血壓、心腦血管事件等，因此，無論劑量大小，GC的使用均需在密切觀察下進行。對于需要大劑量長期應用此藥的病人，應嚴格掌握適應證和禁忌證，定期檢測血糖、血脂、血清電解質(zhì)以及血壓等，根據(jù)病人疾病類型和體質(zhì)進行個體化給藥，必要時可加用拮抗GC某特定副作用的藥物，如降糖藥、調(diào)脂藥、降壓藥等，最大限度地防止嚴重副作用的發(fā)生，降低腦梗死的發(fā)病風險。

2.3非阿司匹林的非甾體類抗炎藥

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥大多為非選擇性COX抑制劑(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、對乙酰氨基酚等)，胃腸道副作用常見，為減輕此不良反應，選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等)相繼出現(xiàn)并快速得到廣泛應用。然而，新英格蘭雜志一項研究證實，羅非昔布可顯著增加心腦血管疾病的發(fā)生風險，因此美國默克公司將已快速占領市場的羅非昔布從市場召回。此后，非甾體類抗炎藥物，尤其是選擇性COX-2抑制劑與心腦血管疾病發(fā)生的關系逐漸引起人們重視，而目前臨床常用藥物塞來昔布說明書上也明確標明其可增加心腦血管疾病的發(fā)生風險，因此學者們對此類藥物臨床應用的安全性問題爭論不休。

已有研究結(jié)果證實，羅非昔布、艾托昔布、伐地昔布均與缺血性腦卒中的發(fā)生顯著相關[18-19]。其原因可能與選擇性COX-2抑制劑打破了調(diào)控血栓形成的TXA2和PGI2的動態(tài)平衡有關[20]。血小板內(nèi)含有TXA2合成酶，可將花生四烯酸的代謝產(chǎn)物——2種內(nèi)過氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2，具有強烈的血小板聚集作用；內(nèi)皮細胞內(nèi)含有PGI2合成酶，可將內(nèi)過氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI2，為目前發(fā)現(xiàn)的活性最強的內(nèi)源性血小板抑制劑，二者之間的平衡可調(diào)控機體的血栓形成。血小板聚集、活化時，其碎片可誘導內(nèi)皮細胞表達COX-2，花生四烯酸通過COX途徑生成內(nèi)過氧化物，進而生成大量PGI2，拮抗血小板活化后產(chǎn)生的TXA，從而防止血栓形成。血小板中僅有COX-1而無COX-2，選擇性COX-2抑制劑僅阻止了PGI2的生成而對 TXA2無影響，導致血栓過度形成，從而增加心腦血管疾病的發(fā)病風險。另外，昔布類藥物也可導致病人水腫、腎功能障礙、高血壓等，從而增加卒中的發(fā)生[21-22]。此外也有研究結(jié)果顯示，即使是傳統(tǒng)的非選擇性COX抑制劑，包括萘普生、雙氯芬酸、布洛芬等也可能與缺血性腦卒中的發(fā)生有關[18,21]，但其機制仍需進一步探討。

對于解熱鎮(zhèn)痛藥物的選擇，無論病人自身或者臨床醫(yī)師均需要慎重對待。對于退行性變(如骨關節(jié)炎等)和炎癥性變(如類風濕性關節(jié)炎等)引起的炎癥癥狀，首選物理療法，當物理療法不能控制時，可應用抗炎藥物治療，通常首選阿司匹林或?qū)σ阴０被有┝?、短程治療。若需長期或大劑量用藥的病人，應用阿司匹林可增加胃腸道出血、穿孔的風險，此時可加用質(zhì)子泵抑制劑進行阻止。對于應用阿司匹林無效病人，可適當選擇非阿司匹林的非甾體抗炎藥，當非選擇性COX抑制劑無效時，可考慮小劑量、短程應用COX-2抑制劑，且應定期檢測血栓、血壓以及腎功能。若病人有腦梗死、心肌梗死、高血壓等病史，應慎用此類藥物[20]。另有病例對照研究顯示，規(guī)律應用阿司匹林或可減少其他非甾體抗炎藥所致腦梗死的發(fā)病風險[23]，可指導臨床聯(lián)合用藥。

2.4抗癲癇藥物(AEDs)

近年來OLESEN等[24]研究顯示，癲癇病人的腦梗死發(fā)病率相對正常人群要高，懷疑其發(fā)病可能與長期應用AEDs有關，分析其原因，可能與AEDs影響了與腦血管性疾病發(fā)生相關的血清學物質(zhì)有關，如增加了總膽固醇、低密度脂蛋白[25]、脂蛋白a、尿酸含量[26]，降低了葉酸和維生素B12含量。AEDs影響血清物質(zhì)變化的機制尚不明確，初步認為卡馬西平、苯妥英鈉等藥物具有誘導肝微粒酶的作用，可提高細胞色素P450水平，減少膽酸中膽固醇的轉(zhuǎn)化，從而影響脂質(zhì)代謝；另外，這些肝酶誘導劑還可直接調(diào)節(jié)肝酶活性，消耗葉酸、維生素B12等代謝輔助因子，進而升高尿酸水平。非肝酶誘導劑如丙戊酸鈉等也可影響血脂水平，其機制與苯妥英鈉等不同，可能為其生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸結(jié)構(gòu)以及β-氧化途徑相關[27]。目前，已有最新研究可基本明確苯妥英鈉與腦梗死發(fā)生的相關性[28]，但具體作用機制僅處于理論分析階段，且在應用AEDs的同時是否需要適當加用調(diào)脂藥、補充葉酸、維生素等，均有待學者們更深一步的研究。

2.5噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑因其降壓效果顯著且不易產(chǎn)生耐藥性成為臨床一線降壓藥。然而有研究證實，噻嗪類利尿劑通過降低胰島素敏感性、提高病人血脂、糖化血紅蛋白、纖溶酶原激活劑抑制物、CRP以及尿酸水平，從而增加心腦血管疾病(如腦梗死、心肌梗死等)的發(fā)病風險，即使小劑量應用也可造成上述影響[29-30]，大大降低了降壓效果本身帶來的效益，近年來逐漸引起人們關注。其機制為噻嗪類藥物可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加血管緊張素的分泌，后者可抑制脂肪細胞對胰島素的敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗，而代償性增多的胰島素又可抑制游離脂肪酸的釋放，脂肪分解減少，脂肪外溢到其他非脂肪細胞引起脂肪重新分布[31]。因此，有學者提出加用血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)，既可增強降壓效果又可改善噻嗪類藥物對糖脂代謝的不良影響[31]，在達到理想的降壓效果的同時，避免心腦血管疾病、代謝紊亂等副作用的發(fā)生。

總之，上述藥物在各疾病的治療中均具有顯著作用，但同時也可通過不同機制增加腦梗死的發(fā)病風險。因此，在應用以上藥物進行疾病控制時，不僅要嚴格掌握藥物適應證，選擇合適的劑量并嚴格規(guī)范用藥時間，還要嚴密觀察藥物帶來的副作用，盡量避免長期大劑量應用。對于高危病人還應注意更換副作用小的藥物并定期檢測相應指標，必要時加用其他藥物以拮抗相應功效，達到合理、聯(lián)合用藥的目的，盡可能減少藥物所致的副作用的發(fā)生。

[1] KIM M D, HYUN D, BLEYS M D, et al. Risk of ischemic stroke associated with low-dose oral contraceptive use: a meta-analysis[J]. The Medicine Forum, 2011,7(1):21.

[2] CHAKHTOURA Z, CANONICO M, GOMPEL A, et al. Progestogen-only contraceptives and the risk of stroke a Meta-analysis[J]. Stroke, 2009,40(4):1059-1062.

[3] NEWCOMER J W. Metabolic considerations in the use of antipsychotic medications: a review of recent evidence[J]. The Journal of Clinical Psychiatry, 2007,68:20-27.

[4] MITTAL V, KURUP L, WILLIAMSON D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with de-mentia when treated with antipsychotic medications: A li-terature re-view of evidence[J]. American Journal of Alzheimer’s Disease and Other Dementias, 2011,26:10-28.

[5] LAREDO L, VARGAS E, BLASCO A J, et al. Risk of cerebrovascular accident associated with use of antipsychotics: population-based case-control study[J]. Journal of the American Geriatrics Society, 2011,59(7):1182-1187.

[6] WU C S, WANG S C, GAU S S F, et al. Association——of stroke with the receptor-binding profiles of antipsychotics—a case-crossover study[J]. Biological Psychiatry, 2013,73:414-421.

[7] WANG S, LINKLETTER C, DORE D, et al. Age, Antipsychotics, and the risk of ichemic stroke in the veterans health administration[J]. Stroke, 2012,43(1):28-31.

[8] 邢夢娟,崔東紅. 抗精神病藥物誘導代謝紊亂機制的研究進展[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2011,37(8):509-512.

[9] REYNOLDS G P, KIRK S L. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment——pharmacological mechanisms[J]. Pharmacology and Therapeutics, 2010,125(1):169.

[10]沈燕,黎紅華,徐志鵬. 腦梗死病人胰島素抵抗與血管內(nèi)皮功能損傷機制研究[J]. 中風與神經(jīng)疾病雜志, 2012,29(9):816-818.

[11]HASNAIN M, VIEWEG W V R, FREDRICKSON S K. Metformin for atypical antipsychotic-induced weight gain and glucose metabolism dysregulation[J]. CNS Drugs, 2010,24(3):193-206.

[12]龔科,白克鎮(zhèn),張濤. 二甲雙胍治療非典型抗精神病藥物所致代謝綜合征的研究[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2012,18(17):282-285.

[13]SOUVEREIN P C, BERARD A, VAN STAA T P, et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study[J]. Heart, 2004,90(8):859-865.

[14]董愛梅. 大量,長期應用糖皮質(zhì)激素易誘發(fā)類固醇性糖尿病[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師, 2012,28(33):5.

[15]SORRELLS S F, SAPOLSKY R M. An inflammatory review of glucocorticoid actions in the CNS[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2007,21(3):259-272.

[16]BALKAYA M, PRINZ V, CUSTODIS F, et al. Stress wor-sens endothelial function and ischemic stroke via glucocorticoids[J]. Stroke, 2011,42(11):3258-3264.

[17]MAZZANTINI M, TORRE C, MICCOLI M, et al. Adverse events during longterm low-dose glucocorticoid treatment of polymyalgia rheumatica: a retrospective study[J]. The Journal of Rheumatology, 2012,39(3):552-557.

[18]ANDERSOHN F, SCHADE R, SUISSA S, et al. Cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of ischemic stroke a nested case-control study[J]. Stroke, 2006,37(7):1725-1730.

[19]ROUMIE C L, MITCHEL E F, KALTENBACH L, et al. Nonaspirin NSAIDs, cyclooxygenase 2 inhibitors, and the risk for stroke[J]. Stroke, 2008,39(7):2037-2045.

[20]史旭波,胡大一. 關注非甾體抗炎藥的心血管事件風險[J]. 臨床薈萃, 2008,23(12):837-839.

[21]HAAG M D M, BOS M J, HOFMAN A, et al. Cyclooxyge-nase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke[J]. Archives of Internal Medicine, 2008,168(11):1219-1224.

[22]ZHANG J, DING E L, SONG Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events[J]. JAMA, 2006,296(13):1619-1632.

[23]SINGH G, GRAHAM D, WANG H, et al. Concomitant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J]. Ann Rheum Dis, 2006,65(SupplⅡ):61.

[24]OLESEN J B, ABILDSTROM S Z, ERDAL J, et al. Effects of epilepsy and selected antiepilepticdrugs on risk of myocardial infarction, stroke, and death in patients with or without previous stroke: a nationwide cohort study[J]. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011,20(9):964-971.

[25]TOMOUM H Y, AWADALLAH M M, FOUAD D A, et al. Lipid profile, apolipoproteins A and B in children with epilepsy[J]. Journal of Child Neurology, 2008, 3(11):1275-1281.

[26]BELCASTRO V, STRIANO P, GORGONE G, et al. Hyperhomocysteinemia in epileptic patients on new antiepileptic drugs[J]. Epilepsia, 2010,51(2):274-279.

[27]趙晶,羅新明,張明. 癲癇病人高動脈粥樣硬化風險形成機制探討[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學雜志, 2010,9(1):101-103.

[28]HSIEH C Y, LAI E C C, YANG Y H K, et al. Comparative stroke risk of antiepileptic drugs in patients with epilepsy[J]. Epilepsia, 2013,54(1):172-180.

[29]ERIKSSON J W, JANSSON P A, CARLBERG B, et al. Hydrochlorothiazide, but not candesartan, aggravates insulin resistance and causes visceral and hepatic fat accumulation the mechanisms for the diabetes preventing effect of candesartan (MEDICA) study[J]. Hypertension, 2008,52(6):1030-1037.

[30]郁飛宇,孫福生. 噻嗪類利尿劑對高血壓病病人代謝的影響[J]. 中國處方藥, 2012,10(1):36-39.

[31]KETELHUT R, BRAMLAGE P. Candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide treatment in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria[J]. Clinical Drug Investigation, 2010,30(5):301-311.

(本文編輯 厲建強)

2014-05-25；

2014-10-20

陳靜(1989-)，女，在讀碩士研究生。

張晨(1957-)，男，主任醫(yī)師，研究生導師。

R743

A

1008-0341(2015)01-0118-04