肉毒毒素A在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病中的應(yīng)用及展望

張龍丹，俞律峰，鄒德榮

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院口腔科，上海 200233)

?

·綜述·

肉毒毒素A在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病中的應(yīng)用及展望

張龍丹，俞律峰，鄒德榮

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院口腔科，上海 200233)

肉毒毒素A現(xiàn)已在眾多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛運用，而對于顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病還缺少安全有效的治療方式。本文就肉毒毒素A治療顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的應(yīng)用及展望綜述如下。

肉毒毒素類；顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂綜合征；綜述

顳下頜關(guān)節(jié)由于其構(gòu)造的特異性，從而使顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(TMD)比較多見。其病因和治療方法比較多，目前臨床沒有定論，從而要求必須實行個性化管理。肉毒毒素A作為神經(jīng)毒性藥物近幾年得到臨床推廣，由于其獨特的藥理特性與作用機制，使得肉毒毒素A治療TMD成為可能，與此同時又為口腔相關(guān)疾病提供了一種新的治療手段。本文就肉毒毒素A在TMD中的應(yīng)用及展望綜述如下。

1 TMD簡介

TMD是口腔頜面部多見病之一，其發(fā)生率很高，而臨床就診率相對較低。其中以青中年，尤其20～30歲的病人居多。好發(fā)于女性[1-2]。TMD并非指單一疾病，它是一類病因尚未完全清楚而又有相同或相近臨床癥狀的一組疾病的總稱。TMD的發(fā)病原因尚未明確，一般認為與心理社會因素、頜因素、免疫因素、關(guān)節(jié)負荷過重及關(guān)節(jié)解剖因素等有關(guān)[3-5]。其病程發(fā)展一般分3個階段：功能紊亂期、結(jié)構(gòu)紊亂階段、關(guān)節(jié)器質(zhì)性破壞階段。臨床表現(xiàn)有下頜運動異常、疼痛、彈響和雜音、頭痛及耳癥等。而門診就診病人主要表現(xiàn)為疼痛[6-7]。

TMD病因呈現(xiàn)多因素化，因而有多種治療方法，研究者們對其療效不一而論，這就需要臨床醫(yī)生對病人進行個性化治療[8]。

2 肉毒毒素

2.1肉毒毒素簡介

肉毒毒素是由革蘭陽性菌屬的厭氧芽孢肉毒桿菌所產(chǎn)生的一種高分子蛋白細胞外神經(jīng)毒素，根據(jù)其抗原類型的不同可以分為A～G等7種亞型，目前被廣泛應(yīng)用于臨床的是A型[9-10]。

2.2肉毒毒素A藥代動力學(xué)

肉毒毒素A的中毒量和致死量根據(jù)推算為2 500～3 500 U，除了其適應(yīng)疾病之外，對其他疾病的試用一次用量不超過500 U。肉毒毒素A對于骨骼肌的作用周期為3個月，應(yīng)適時地進行重復(fù)注射，應(yīng)用時間控制在3～6個月。

2.3肉毒毒素A的臨床應(yīng)用

由于肉毒毒素A具有肌肉松弛和麻痹作用，其被廣泛應(yīng)用于多種肌肉神經(jīng)紊亂疾病的治療。國內(nèi)外多項臨床研究表明，肉毒毒素A對于治療面肌痙攣有獨特的優(yōu)勢，它能有效地緩解眼瞼肌肉的痙攣，減輕病人的面部疼痛， 從而使該藥物在治療面部眼瞼痙攣[11]、面肌痙攣和三叉神經(jīng)痛中得到推廣[12]。肉毒毒素A在脊髓脊膜突出所致的膀胱痙攣中也得到應(yīng)用[13]。在治療胃部賁門失弛緩癥方面，臨床應(yīng)用也日趨成熟[14-15]?，F(xiàn)如今，肉毒毒素A為大家所熟知以及應(yīng)用最多的要數(shù)美容領(lǐng)域，其對于膠原沉積以及攣縮的瘢痕有很好的修復(fù)作用，被用來去除色斑以及除皺[16-17]。由于其使肌肉處于廢用狀態(tài)，較大劑量可以使肌肉萎縮，從而在治療良性咬肌肥大方面得到應(yīng)用，同時達到瘦臉的功效[18]。由于它對神經(jīng)具有抑制作用，在膽堿能受體支配的腺體功能紊亂疾病治療中也得到很好的應(yīng)用。肉毒毒素A能夠有效地抑制唾液腺的分泌，用于治療兒童流涎以及出汗綜合征等[19]。還能抑制胃部相關(guān)酶的分泌，達到治療單純性肥胖的目的[20]。

2.4肉毒毒素A在顳下頜關(guān)節(jié)領(lǐng)域應(yīng)用及展望

肉毒毒素A對于TMD咀嚼肌功能亢進以及痙攣所造成的關(guān)節(jié)肌肉疼痛有良好的治療作用,得益于肉毒毒素A具有明顯的肌肉解痙攣作用。肌功能紊亂是TMD的一大成因。TMD的肌肉功能紊亂階段具體表現(xiàn)為：肌功能亢進和肌功能痙攣。國內(nèi)外多項臨床研究結(jié)果表明，肉毒毒素A對于面肌痙攣以及功能亢進的治療具有獨特的優(yōu)勢，它能有效地緩解肌肉的痙攣，從而減輕病人面部肌肉長期攣縮所導(dǎo)致的疼痛[12,21]。有研究證明，在骨關(guān)節(jié)病領(lǐng)域，肌內(nèi)注射肉毒毒素A能有效緩解膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后的疼痛[22]。

對于肉毒毒素A在頜面部的應(yīng)用中已經(jīng)成熟的技術(shù)就包括對肌筋膜痛的治療。肌筋膜痛的成因在于咀嚼肌的損傷、過度張口及咀嚼硬食物等行為都會引起咀嚼肌的過度收縮和痙攣，產(chǎn)生疲勞性疼痛。咀嚼肌內(nèi)注射肉毒毒素A，可以阻滯運動終板神經(jīng)突觸間遞質(zhì)的傳遞，使過度收縮痙攣的

肌肉得到放松，進而緩解肌肉疼痛。研究顯示，肌內(nèi)注射肉毒毒素A治療肌筋膜疼痛，能夠有效地緩解癥狀，并改善關(guān)節(jié)的運動功能[23-24]。相關(guān)實驗結(jié)果顯示，顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病變的動物模型也有相關(guān)咀嚼肌功能紊亂的表現(xiàn)，采用肉毒毒素A對顳下頜骨關(guān)節(jié)病的動物進行咀嚼肌內(nèi)注射，不僅能改善TMD的癥狀，還能阻止其關(guān)節(jié)器質(zhì)性病變進一步發(fā)展[25]。咀嚼肌內(nèi)注射肉毒毒素A能有效地改善TMD病人的肌肉協(xié)調(diào)性，進而使關(guān)節(jié)彈響的癥狀得到改善[26]。

目前，國外對于肉毒毒素A治療TMD僅限于成功案例的報道[27]，并沒有進行臨床推廣,應(yīng)用于臨床的研究支持相對比較少，亟待更多的臨床試驗證據(jù)支持。

TMD的疼痛機制，部分是由于肌功能紊亂造成關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥性的改變，但是其炎癥不同于其他感染性炎癥，它是一種非特異性非感染性炎癥。TMD炎癥期的關(guān)節(jié)腔在關(guān)節(jié)盤雙板區(qū)以及盤前附著滑膜處存在較多P物質(zhì)，從而引起神經(jīng)源性疼痛。肉毒毒素A能夠有效地抑制神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放，從而緩解神經(jīng)源性疼痛。這一機制使得肉毒毒素A關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療TMD成為一種可能。但對于肉毒毒素A是否可進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射現(xiàn)存在較大爭議，肉毒毒素A對軟骨細胞是否存在毒性作用目前也未知。國內(nèi)只有1篇文獻提到對小鼠膝關(guān)節(jié)進行肉毒毒素A注射能夠有效緩解疼痛[28]，其真實性有待考究。在顳下頜關(guān)節(jié)領(lǐng)域的應(yīng)用國內(nèi)外均無此方法的報道。對于肉毒毒素A關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射處于動物實驗研究階段，而應(yīng)用于臨床的研究支持匱乏，并且對于其有效用量、療程以及有效期(有研究顯示在用藥2周后即見效[29])等都缺乏相關(guān)研究證據(jù)。

2.5藥物副作用

目前無論是藥物動物實驗還是臨床研究，國內(nèi)外均未出現(xiàn)關(guān)于肉毒毒素A產(chǎn)生系統(tǒng)性嚴重副作用的相關(guān)報道[30]。常見副作用有吞咽困難、構(gòu)音障礙、咀嚼無力、復(fù)視等，一般表現(xiàn)為一過性，病人不需特殊處理即可恢復(fù)。作為藥物其具有抗原性，會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，特殊體質(zhì)病人慎用。其在致畸等方面還存在不確定性，孕婦以及哺乳期女性病人慎用。有研究顯示，其副作用有頭痛、惡心、上瞼下垂等，停藥后均可消失[31]。但是動物實驗顯示，肉毒毒素A肌肉內(nèi)注射會使成年兔發(fā)生廢用性關(guān)節(jié)骨密度降低，此現(xiàn)象仍處于研究階段[32]。

綜上所述，肉毒毒素A具有肌肉松弛和抑制炎癥的作用，此作用機制和TMD的病因特點具有一致性，從而使肉毒毒素A治療TMD成為可能。肉毒毒素A特有的作用間期以及藥代動力學(xué)特點，從經(jīng)濟和效益方面來講，不失為一種可普及的治療藥物。肉毒毒素A作為一種毒性藥劑，臨床上針對其缺乏一整套規(guī)范系統(tǒng)的指導(dǎo)理論和高質(zhì)量的研究證據(jù)，這阻礙了肉毒毒素A在口腔顳下頜關(guān)節(jié)相關(guān)疾病治療方面的進一步應(yīng)用。亟待相關(guān)高質(zhì)量研究予以說明肉毒毒素A治療TMD是否為一種安全有效的治療方法。

[1] GONCALVES D A, DAL FABBRO A L, CAMPOS J A, et al. Symptoms of temporomandibular disorders in the population: an epidemiological study[J]. J Orofac Pain, 2010,24(3):270-278.

[2] SCHMID-SCHWAP M, BRISTELA M, KUNDI M, et al. Sex-specific differences in patients with temporomandibular disorders[J]. J Orofac Pain, 2013,27(1):42-50.

[3] PAESANI D A, LOBBEZOO F, GELOS C, et al. Correlation between self-reported and clinically based diagnoses of bruxism in temporomandibular disorders patients[J]. J Oral Rehabil, 2013,40(11):803-809.

[4] HARALUR S B. Digital evaluation of functional occlusion parameters and their association with temporomandibular disorders[J]. J Clin Diagn Res, 2013,7(8):1772-1775.

[5] Nakayama R, Nishiyama A, Kino K, et al. Influence of contributing factors in temporomandibular disorders in female college students[J]. Kokubyo Gakkai Zasshi, 2013,80(2):62-67.

[6] COOPER B C, KLEINBERG I. Examination of a large patient population for the presence of symptoms and signs of temporomandibular disorders[J]. Cranio, 2007,25(2):114-126.

[7] DE LEEUW R, EISENLOHR-MOUL T, BERTRAND P. The association of smoking status with sleep disturbance, psychological functioning, and pain severity in patients with temporomandibular disorders[J]. J Orofac Pain, 2013,27(1):32-41.

[8] 張龍丹,俞律峰.針對顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的診治研究進展[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2013,28(2):183-185.

[9] MOORE P. Handbook of botulinum toxin[M]. Oxford: Black-well Science, 1995:5-30.

[10]MUNCHAN A, BHATIA K P. Uses of botulinum toxin injection in medicine today[J]. BMJ, 2000,320(1):161-165.

[11]劉新華,裴重剛,邵毅，等. 高頻超聲引導(dǎo)下A型肉毒桿菌毒素注射在甲狀腺相關(guān)眼病限制性斜視中的應(yīng)用[J]. 國際眼科雜志, 2011,11(6):1070-1071.

[12]MADER EC JR, FISCH B J, VILLEMARETTE-PITTMAN N R, et al. Botulinum toxin injections for simple partial motor seizures associated with pain[J]. Case Reports in Medicine, 2012,2012:295251.

[13]MARTE A, VESSELLA A, CAUTIERO P, et al. Efficacy of toxin-A botulinum for treating intractable bladder hyperactivity in children affected by neuropathic bladder secondary to myelomeningocele: an alternative to enterocystoplasty[J]. Minerva Pediatr, 2005,57(1):35-40.

[14]VERHULST J, AME P, GUATTERIE M, et al. A retrospective study of 91 injections of botulinum toxin into the upper sphincter of the oesophagus[J]. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord), 2003,124(5):315-320.

[15]劉吉勇,楊崇美,張安忠，等. 氣囊擴張與肉毒毒素注射聯(lián)合治療賁門失弛緩癥的臨床研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2003,20(3):158-160.

[16]WON C H, LEE H M, LEE W S, et al. Efficacy and safety of a novel botulinum toxin type A product for the treatment of moderate to severe glabellar lines: a randomized, double-blind, active-controlled multicenter study[J]. Dematol Surg, 2013,39(1):171-178.

[17]RZANY B, FLYNN TC, SCHLOBE A, et al. Long-term results for inco botulinum toxin A in the treatment of glabellar frown lines[J]. Dematol Surg, 2013,39(1):95-103.

[18]劉紅梅,王倩,馮傳波. 高頻超聲在評價肉毒桿菌毒素A注射治療良性咬肌肥大療效中的意義[J]. 廣州醫(yī)學(xué)雜志, 2008,29(8):1356-1357.

[19]JEUNG I S, LEE S, KIM H S, et al. Effect of botulinum to-xin A injection into the salivary glands for sialorrhea in children with neurologic disorders[J]. Ann Rehabil Med, 2012, 36(3):340-346.

[20]李莉,劉慶森,劉文徽,等. 胃鏡下胃壁注射A型肉毒毒素治療單純性肥胖的臨床研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志, 2012,6(12):3212-3215.

[21]周元林,黃明春,朱向香. 不同稀釋濃度A型肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣的對照研究[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué), 2012,24(7):812-814.

[22]SINGH J A, MAHOWALD M L, NOORBALOOCHI S. Intraarticular botulinum toxin A for refractory painful total knee arthroplasty: a randomized controlled trial[J]. J Rheumatol, 2010,37(11):2377-2386.

[23]SIDEBOTTOM A J, PATEL A A, AMIN J. Botulinum injection for the management of myofascial pain in the masticatory muscles. A prospective outcome study[J]. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2013,51(3):199-205.

[24]ERNBERG M, HEDENBERG-MAGNUSSON B, LIST T, et al. Efficacy of botulinum toxin type A for treatment of persistent myofascial TMD pain: a randomized, controlled, double-blind multicenter study[J]. Pain, 2011,152(9):1988-1996.

[25]王艷輝,王雙義,李寧毅,等. 顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病動物模型咀嚼肌肌電分析[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2004,19(4):235-236.

[26]EMARA A S, FARAMAWEY M I, HASSAAN M A, et al. Botulinum toxin injection for management of temporomandibular joint clicking[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2013,42(6):759-764.

[27]MYNSBERGE M, HEIDELMAN J, BENNETT J. EMG guided lateral pterygoid muscle botox-a injection for chronic temporomandibular joint dislocation: 2 patient case report[J]. J Indiana Dent Assoc, 2014,93(1):22-26.

[28]茹靖濤,曹靖,秦濤. A型肉毒桿菌毒素對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的鎮(zhèn)痛作用[J]. 中華實驗外科雜志, 2012,29(4):735-737.

[29]KURTOGLU C, GUR OH, KURKCU M, et al. Effect of botulinum toxin-A in myofascial pain patients with or without functional disc displacement[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2008,66(8):1644-1651.

[30]FREUND B, SCHWARTZ M, SYMINGTON J M. The use of botulinum toxin for the treatment of temporomandibular disorders: preliminary findings[J]. J Oral Maxillofac Surg, 1999,57(8):916-920.

[31]ELLIS D A, TAN A K. Cosmetic upper-facial rejuvenation with botulinum[J]. J Otoaryngal, 1997,26(2):92-96.

[32]RAFFERTY K L, LIU Z J, YE W, et al. Botulinum toxin in masticatory muscles: short- and long-term effects on muscle, bone, and craniofacial function in adult rabbits[J]. Bone, 2012,50(3):651-662.

(本文編輯 厲建強)

2014-06-05；

2014-10-21

上海市科委西醫(yī)引導(dǎo)項目(134119a5802)

張龍丹(1988-)，女,碩士研究生。E-mail:longdanzhang1988@163.com。

俞律峰(1972-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：ylf1101@hotmail.com。

R781

A

1008-0341(2015)01-0115-03