微管相關(guān)蛋白Tau蛋白及Tau病的研究進展

馬云峰，王湘慶，郎森陽

解放軍總醫(yī)院，北京 100853

微管相關(guān)蛋白Tau蛋白及Tau病的研究進展

馬云峰，王湘慶，郎森陽

解放軍總醫(yī)院，北京 100853

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白家族的主要成員，其磷酸化水平的增高與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如阿爾茨海默病(Alzeimer's disease，AD)、癲癇、額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、朊蛋白病等。Tau病是以異常磷酸化Tau蛋白聚集為病理特點的年齡相關(guān)性神經(jīng)變性病。Tau病根據(jù)微管相關(guān)蛋白Tau(microtubule-associated proteins tau，MAPT)基因剪切不同分為6種同型異構(gòu)體，外顯子9、10、11、12各編碼一個微管結(jié)合模序氨基酸重復(fù)序列，有外顯子10編碼氨基酸序列的Tau蛋白異構(gòu)體為4R，其他的異構(gòu)體為3R。皮克病(Pick's disease，PiD)中3R占優(yōu)勢，而皮質(zhì)基底節(jié)變性和進行性核上性麻痹中4R占優(yōu)勢，根據(jù)MAPT中基因突變的位置，額顳葉癡呆FTLD-tau可以出現(xiàn)3R、4R或二者均有。本文綜述了近年來在Tau蛋白及Tau病相關(guān)領(lǐng)域的研究進展。

Tau蛋白；Tau??；磷酸化；阿爾茨海默??；染色體17連鎖性額顳葉癡呆并帕金森綜合征

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated proteins，MAP)家族的主要成員，具有高度可溶性，是由17號染色體長臂上的單基因編碼，在腦內(nèi)主要分布于大腦的額葉、顳葉海馬和內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元軸突內(nèi)，其與軸突的結(jié)合力比與胞體或樹突的結(jié)合力強，主要作用在軸突遠端，維持微管的穩(wěn)定性和必要的靈活性。Tau蛋白與微管蛋白(Tubulin)相互作用以穩(wěn)定微管，同時驅(qū)動Tubulin在微管內(nèi)組裝。Tau蛋白通過異構(gòu)和磷酸化控制微管的穩(wěn)定性。關(guān)于Tau蛋白的研究起初僅限于阿爾茨海默病(Alzeimer's disease，AD)中的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，除AD外，在FTDP-17、皮克病(Pick's disease，PiD)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)等20多種有癡呆癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有Tau基因缺陷，均可見異常Tau蛋白聚積在細(xì)胞體和樹突內(nèi)，形成Tau包涵體，并出現(xiàn)軸突的退行性變性。以異常磷酸化Tau蛋白聚集為病理特點的年齡相關(guān)性神經(jīng)變性病被稱為Tau病。本文就Tau蛋白及Tau病的研究進展作一概述。

1 Tau蛋白的生物學(xué)特性

1.1 物理性質(zhì)和生物學(xué)作用 Tau蛋白由MAPT單基因編碼，在健康成年人腦中分離的Tau蛋白質(zhì)至少有6種異構(gòu)體，是對MAPT外顯子2、3、10選擇性剪切而形成，它們的區(qū)別在于N末端有1或2個由29個氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列以及C末端有3或4個由31 ～ 32個氨基酸殘基組成的重復(fù)序列(3R或4R)，該氨基酸重復(fù)序列是與微管蛋白結(jié)合的位點，當(dāng)酸性C-末端區(qū)至少有6個二聚體時，Tau蛋白便可牢固地結(jié)合在微管的外表面[1]。而且，6種同型異構(gòu)體在不同疾病中聚集的種類也不同，AD中6種Tau蛋白均可見，PiD中3R為主，CBD和PSP中4R為主[2]。

Tau蛋白具有穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的微管系統(tǒng)、調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育、參與軸突生長和神經(jīng)元極性形成的作用，并在軸突的通信傳導(dǎo)和神經(jīng)系統(tǒng)的形成中有著至關(guān)重要的作用[3]。另外，Tau蛋白還有保護細(xì)胞核免于熱損傷和氧化應(yīng)激的作用。

1.2 Tau蛋白翻譯后的修飾 Tau蛋白為含磷酸基蛋白，其功能依賴于磷酸化調(diào)節(jié)，其磷酸化程度由蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性來調(diào)節(jié)。體外研究中，Tau蛋白可以被多種蛋白激酶磷酸化，例如：鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、Cdc2蛋白激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶Cdk5、糖原合成激酶3α(glycogen synthase kinase 3α，GSK3α)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)、蛋白激酶A、蛋白激酶C等。

GSK3β是最為關(guān)鍵的蛋白激酶。Cdk5對Tau的磷酸化可以協(xié)同提高GSK-3β磷酸化Tau蛋白效率，特別是在Thr23位點的磷酸化程度可被提高9倍。雷帕霉素可以調(diào)節(jié)Tau蛋白的磷酸化和降解，主要機制與GSK3β和自噬有關(guān)[4]。激酶家族微管結(jié)合調(diào)節(jié)激酶(microtubule affinityregulating kinase，MARK)對Tau蛋白Ser262的磷酸化也起重要作用，該位點在AD病理中磷酸化程度增高。Tau蛋白磷酸化還受磷酸酶調(diào)節(jié)，Tau蛋白是蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase 2A，PP2A)的底物，發(fā)現(xiàn)在AD患者中PP2A活性下降導(dǎo)致Tau磷酸化水平升高。另外，PP2A活性下降可提高MARK活性，間接促進Tau蛋白磷酸化。高度磷酸化的Tau蛋白誘導(dǎo)形成Tau寡聚體，從而破壞正常的微管網(wǎng)狀系統(tǒng)[5]。Tau蛋白一旦從微管中分離下來并高度磷酸化很容易發(fā)生錯誤折疊和聚集[6-7]。

除了異常磷酸化，Tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病大腦中翻譯后的修飾還包括N-和C-端的溶蛋白性裂解、構(gòu)象的改變、硝化、糖基化、乙?；?、氧位N-乙酰葡糖胺化、泛素化等[8-9]。

1.3 Tau蛋白異常聚集對神經(jīng)細(xì)胞功能的影響 Tau蛋白的存在形式可以是單體、寡聚體、纖絲、截形、顆粒、纖維和不溶性的聚合體。有證據(jù)表明，小的可溶性寡聚體是Tau蛋白毒性最強的形式。絲狀的和纖維的Tau蛋白對于Tau蛋白誘導(dǎo)的毒性既不充分也不必要，而且有時具有保護作用[10-12]。過度磷酸化后Tau蛋白生理功能發(fā)生了改變，不僅與正常微管相關(guān)蛋白MAP、相互競爭微管蛋白Tublin，影響微管形成，而且促進正常微管相關(guān)蛋白與微管的分離，使微管崩解。由過度磷酸化引起的Tau蛋白的異常聚集將促使神經(jīng)元進入退行性變性。另外，在細(xì)胞質(zhì)中游離狀態(tài)的高度磷酸化Tau蛋白可以通過分離正常Tau蛋白和其他的微管相關(guān)蛋白引起微管解體[13]。但是，Tau蛋白的磷酸化和聚集的關(guān)系非常復(fù)雜，磷酸化可以先于聚集，也可以阻止聚集，甚至與聚集無關(guān)。

1.4 Tau蛋白在細(xì)胞外的傳播 最近的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外的Tau蛋白磷酸化可以通過刺激M1/M3毒蕈堿受體導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子受體活性增加，進一步使細(xì)胞外Tau蛋白發(fā)生胞吞現(xiàn)象，從而導(dǎo)致Tau蛋白的病理性傳播[14-15]。在AD患者大腦中，Tau蛋白的病理傳播遵循一定的解剖模式。大量的證據(jù)表明，Tau蛋白的異常聚集可通過細(xì)胞到細(xì)胞傳播，而且神經(jīng)元之間、不同腦區(qū)之間神經(jīng)纖維損害和Tau蛋白的毒性傳播的介質(zhì)主要是細(xì)胞外Tau蛋白。這也支持在癥狀出現(xiàn)前很多年病理改變只局限于大腦的一小部分，在10 ～20年時進行性傳向整個大腦的論點[16]。臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白的病理傳播主要是通過海馬從內(nèi)嗅皮層傳向邊緣系統(tǒng)和聯(lián)合皮質(zhì)[17-18]。新的研究數(shù)據(jù)提出，異常聚集的Tau蛋白可像朊蛋白樣的方式一樣傳播他們的錯誤折疊狀態(tài)的能力。

2 Tau蛋白與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Tau病)

Tau病是微管結(jié)合蛋白異常相關(guān)疾病的總稱。具體是指由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化Tau蛋白蓄積導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病，包括AD、FTD、Pick病、CBD、PSP、關(guān)島病等。其發(fā)生機制可能是病理性Tau蛋白影響了海馬GABA能神經(jīng)元突觸可塑性，從而嚴(yán)重影響記憶功能[19]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在大鼠的人類Tau病模型中發(fā)現(xiàn)Tau蛋白有激發(fā)自噬從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[20]。Tau病的臨床表現(xiàn)不同可能與Tau蛋白沉積部位不同有關(guān)[21]。

2.1 阿爾茨海默病 AD是癡呆最常見的病因，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的一種，以進行性認(rèn)知障礙和記憶能力損害為主。AD主要病理特征為老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)纖維纏結(jié)的核心成分是異常修飾的Tau蛋白所形成的雙螺旋纖絲。在AD患者中，Tau蛋白的病理改變比淀粉樣蛋白(Aβ)與認(rèn)知功能損害的關(guān)聯(lián)更強，神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量與AD的出現(xiàn)時間和程度有直接關(guān)系[17]。在體內(nèi)和體外實驗均發(fā)現(xiàn)，Aβ產(chǎn)生毒性作用需要Tau蛋白[22]。磷酸化的Tau蛋白起始時出現(xiàn)在腦干中，尤其是藍斑，然后是中顳邊緣系統(tǒng)聯(lián)合皮質(zhì)，最后是新皮質(zhì)。而Aβ沉積首先是在聯(lián)合皮質(zhì)，然后是皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)/深部灰質(zhì)/腦干和小腦[23]。

正常成熟腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化位點很少，平均只有2 ～3個，在AD患者腦中Tau蛋白的磷酸化水平是正常腦的3 ～4倍[24]。AD患者腦中，應(yīng)用免疫印跡和質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PHF-tau蛋白可在21個位點上發(fā)生異常過度磷酸化。有學(xué)者對241例AD患者觀察1年發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Tau蛋白的測定用于診斷AD的陽性預(yù)測價值為90%[25]，而且在AD患者早期腦脊液中Tau蛋白的水平就有明顯增高[26]。有臨床研究證實，在AD患者中總Tau蛋白和磷酸化的Tau蛋白均明顯升高，Tau蛋白在蘇氨酸231的磷酸化位點(p-tau231)可以鑒別AD和額顳葉癡呆，在絲氨酸181的磷酸化位點(p-tau181)可以鑒別AD和路易體癡呆[27]。動物實驗基因研究證明了Tau蛋白在導(dǎo)致AD癡呆中的關(guān)鍵作用，敲除Tau基因可以改善APP轉(zhuǎn)基因AD模型鼠的學(xué)習(xí)和記憶[23]。

2.2 癲癇 在人類慢性癲癇及其動物模型中都發(fā)現(xiàn)一種重要的病理改變，即海馬齒狀回顆粒細(xì)胞苔蘚纖維出芽(mossy fiber sprouting，MFS)。目前研究發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白可能與MFS有關(guān)。在大鼠紅藻氨酸鹽致癇模型成功后，MAP2及Tau蛋白的mRNA水平和蛋白水平在顆粒細(xì)胞軸突中均增高，由此可認(rèn)為他們在苔蘚纖維出芽中發(fā)揮了重要的作用[28]。在戊四氮點燃動物模型中，Cdk5/p35及其底物Tau蛋白與苔蘚纖維出芽也有關(guān)[29]。內(nèi)源性Tau蛋白對于調(diào)解神經(jīng)元的過度興奮是必不可少的，因此利用反義寡核苷酸來減少Tau蛋白的表達有利于癲癇和其他與Tau蛋白調(diào)解神經(jīng)元過度興奮相關(guān)的疾病[30]。

近年來，隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分原發(fā)性癲癇是Tau蛋白基因突變所致。與17號染色體有關(guān)的額葉癡呆及帕金森綜合征家族中伴有癲癇癥狀的病人也見部分Tau蛋白基因突變[31]。伴癇性發(fā)作的家族性阿爾茨海默病病人中也發(fā)現(xiàn)有早老蛋白1基因S169L突變[32]。由此表明，Tau蛋白突變是導(dǎo)致部分遺傳性癲癇的重要原因。

2.3 17號染色體連鎖伴帕金森病額顳葉癡呆 FTLD是指一組臨床病理復(fù)合體的概括性術(shù)語，包含兩種臨床綜合征和3種臨床病理亞型。臨床綜合征包括行為變異型額顳葉癡呆和原發(fā)進展性失語，神經(jīng)病理亞型以異常蛋白聚集為特征，3種異常蛋白為Tau蛋白，分子量為43kU交互相應(yīng)DNA結(jié)合蛋白43和融合的肉瘤蛋白[33]。Tau蛋白基因MAPT突變可以導(dǎo)致額顳葉癡呆，證明即使沒有淀粉樣蛋白異常，Tau蛋白仍可以引起神經(jīng)元丟失和臨床上的癡呆[34]。

MAPT基因至今被發(fā)現(xiàn)40多個不同的突變位點，50%與FTLD有關(guān)，臨床表現(xiàn)各異[35-36]。突變的MATP導(dǎo)致微管組裝受損，軸突運輸異常和加速病理性Tau纖維聚集[37]。發(fā)病年齡早(50歲左右)，帕金森綜合征和眼球運動障礙提示MAPT突變[38]。研究者對染色體FTDP17的Tau基因進行了深入探討，發(fā)現(xiàn)FTDP-17患者Tau基因外顯子和內(nèi)含子的突變超過1個，患者中都可發(fā)現(xiàn)Tau蛋白沉積于神經(jīng)元或膠質(zhì)中。在一些FTDP17患者中Tau沉積類似于AD[39]：Tau蛋白沉積于神經(jīng)元內(nèi)，并由雙螺旋的直的絲狀物質(zhì)構(gòu)成，它包含了所有6種人腦Tau異構(gòu)體。另一些FTDP17患者中Tau沉積于神經(jīng)元和膠質(zhì)中，由寬的扭曲的帶狀物質(zhì)構(gòu)成，僅包含了一種4R Tau異構(gòu)體[40]。

2.4 進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)

PSP是一種少見的、晚發(fā)的神經(jīng)變性疾病。它的臨床癥狀包括早期姿勢不穩(wěn)、垂直性注視麻痹，后期出現(xiàn)癡呆。以大量的Tau蛋白聚集在基底節(jié)、腦干和皮質(zhì)導(dǎo)致快速進展性癡呆和死亡為特點[41]。PSP的過磷酸化Tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維網(wǎng)絲無論在分布上還是構(gòu)成上都與AD不同[42]。在PSP中NFT主要分布在皮質(zhì)下區(qū)域，如腦干、基底節(jié)等，并存在于神經(jīng)元和膠質(zhì)中；在AD腦中NFT分布范圍廣，主要分布于大腦皮質(zhì)，并且只局限于神經(jīng)元。從超微結(jié)構(gòu)水平上看，構(gòu)成PSP的NFT絲狀物質(zhì)是直的，且僅包含4RTau蛋白異構(gòu)體。

2.5 朊蛋白病(Creutzfeld-Jakob病，CJD) CJD是一種罕見的致命性人類神經(jīng)變性疾病，屬于可傳遞海綿狀腦病或朊蛋白病。有學(xué)者對病理確診的14例散發(fā)性CJD患者腦脊液中的Tau蛋白進行了測定，發(fā)現(xiàn)CJD患者的腦脊液中Tau蛋白水平明顯高于AD患者及其他癡呆患者[43]。當(dāng)腦脊液中Tau蛋白的含量＞2 131 pg/ml時，可成功地將CJD與AD區(qū)分開來。在CJD的診斷中，彌散加權(quán)成像DWI的敏感性為73%，特異性為96%；腦脊液14-3-3蛋白敏感性為100%，特異性為43%；腦脊液Tau蛋白水平敏感性為91%，特異性為83%[44]。還有學(xué)者分析了sCJD患者腦脊液的14-3-3蛋白、總Tau蛋白、磷酸化的(181)Tau和淀粉樣蛋白Aβ(1-42)，發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白和Tau蛋白水平的靈敏度最高[45]。在CJD患者中，血清Tau蛋白水平明顯升高與腦脊液Tau蛋白水平增高一樣有鑒別意義[46]。但Tau蛋白與朊蛋白病的發(fā)病機制無關(guān)[47]。

3 相關(guān)治療研究

Tau蛋白與很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有著密切的關(guān)系，闡明其在疾病中的作用機制，可以為Tau蛋白相關(guān)疾病的治療提供新的作用靶點。目前針對Tau蛋白的治療研究包括以下幾個方面：1)通過抑制GSK-3β，CDK5和MARK等蛋白激酶和激活PP2A磷酸酯酶調(diào)節(jié)Tau蛋白的磷酸化水平[48-49]；2)在一些Tau蛋白轉(zhuǎn)基因鼠中應(yīng)用某些抗有絲分裂的藥物如紫杉酚或埃博霉素來穩(wěn)定微管[50]；3)經(jīng)體外和細(xì)胞水平的篩查，氮苯胺羅丹寧、苯基酰肼類、蒽醌類、氨基吡啶類等化合物可以抑制Tau蛋白的聚集[51]；4)發(fā)現(xiàn)在AD患者大腦中Tau mRNA表達增加，因此可通過調(diào)節(jié)Tau蛋白的基因表達來降低Tau蛋白的水平，盡管已知成纖維細(xì)胞因子[52]，雙重特異性酪氨酸調(diào)節(jié)激酶1A[53]和microRNAs家族的mi-R34參與其中[54]，但是關(guān)于調(diào)控Tau基因表達的確切分子機制尚不十分明確；5)減少細(xì)胞外Tau蛋白；6)免疫治療，兩項最近的應(yīng)用單克隆抗體被動免疫實驗顯示，其在預(yù)防疾病進展方面療效非常有限[55-56]。近幾年，每年有關(guān)于Tau蛋白的國內(nèi)外文獻達數(shù)百篇，相信不久的將來在Tau病研究方面會有重大突破。

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Advances in microtubule-associated proteins tau protein and tauopathy

MA Yunfeng, WANG Xiangqing, LANG Senyang
Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LANG Senyang. Email: langsy@263.net

Tau protein is a main member of microtubule-associated proteins, hyperphosphorylation of tau is associated with many central nervous system diseases, such as Alzeimer's disease, epilepsy, frontal-temporal dementia, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, prion diseases and so on. Tauopathies are age-related neurodegenerative diseases that are characterized by the presence of aggregates of abnormally phosphorylated tau. Tauopathies can be classified into 6 isoforms according to the alternative splicing of MAPT. Exons 9, 10, 11, and 12 each encodes a microtubule binding motif. Isoforms that include exon 10 are commonly referred to as four-repeat or 4R tau isoforms while those that exclude exon 10 are referred to as threerepeat or 3R tau isoforms. 3R tau predominates in Pick's disease (PiD), whereas 4R tau predominates in corticobasal degeneration (CBD) and progressive supranuclear palsy (PSP). Depending upon the specific mutation in MAPT, familial FTLD-tau have 3R, 4R or a combination of 3R and 4R tau. This article provides an overview of tau structure, functions, and its involvement in neurodegenerative diseases.

tau protein; tauopathy; phosphorylate; Alzeimer disease; FTDP-17

R 742

A

2095-5227(2015)06-0621-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.027

時間：2015-03-26 09:52

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150326.0952.001.html

2014-12-10

國家自然科學(xué)基金項目(81271438)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81271438)

馬云峰，女，博士，醫(yī)師。研究方向:癲癇。Email: dr_ myf@126.com

郎森陽，博士，主任醫(yī)師，教授。Email: langsy@263.net