復發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)病因

復發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)病因

朱雯，須義貞*

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，上海 200032)

摘要：復發(fā)性流產(chǎn)目前比較明確的西醫(yī)學病因有：遺傳因素，約占復發(fā)性流產(chǎn)的4.5%～25%；內(nèi)分泌因素，約占13%～20%；生殖器官異常，約占12%～15%；感染因素，占2%。除此之外，還有40%左右的復發(fā)性流產(chǎn)原因不明,其中免疫學因素是目前認為比較重要的原因之一。復發(fā)性流產(chǎn)母體腎虛血虛肝郁或憂怒勞苦、跌撲損傷等均能引起。中醫(yī)病因主要與腎氣不足、氣血兩虛等因素有關(guān)。

關(guān)鍵詞：復發(fā)性流產(chǎn)；滑胎；腎虛；肝郁；遺傳；內(nèi)分泌

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.01.006

中圖分類號：R714.21文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)01-0020-04

基金項目:國家基礎(chǔ)和理科人才培養(yǎng)基地資助項目(2013XUYJNLTS26)；上海中醫(yī)藥大學第七批大學生創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)活動計劃項目;國家中醫(yī)藥管理局重點?？茓D科(Zk0901FK012);上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展3年行動計劃“海派中醫(yī)朱氏婦科流派傳承研究基地項目”(ZYSNXD-CC-HPGC-JD-008)。

作者簡介:朱雯(1990-)，女，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌疾病的研究。

收稿日期:(責任編輯：張曄2014-09-10)

*通信作者:須義貞，電話-18930562661，電子信箱-13162287959@163.com

The etiology of recurrent spontaneous abortion

ZHU Wen,XU Yizhen*

(Department of Gynaecology,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,

Shanghai University of TCM,Shanghai 200032,China)

Abstract：According to Western medicine,the etiologies of recurrent spontaneous abortion are genetic factors,accounts for about 4.5%～25% of recurrent abortion;endocrine factors,accounts for about 13%～20%;abnormal reproductive organs,accounts for about 12%～15%;infection factors,accounting for 2%.In addition,there are about 40% of unexplained recurrent miscarriages.Among them,the immunological factors are currently considered one of the more important reasons.Maternal deficiency of kidney and blood,stagnation of liver Qi,depression and hard work,injury from falling down can give rise to recurrent spontaneous abortion.According to TCM,the etiologies of recurrent spontaneous abortion are deficiency of kidney-Qi and Qi-blood deficiency.

Keywords:recurrent spontaneous abortion;miscarriage;kidney deficiency;stagnation of liver Qi;heredity;incretion

復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortions，RSA)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。復發(fā)性流產(chǎn)大多數(shù)為早期流產(chǎn)，少數(shù)為晚期流產(chǎn)。雖然復發(fā)性流產(chǎn)的定義為連續(xù)3次或3次以上，但大多數(shù)專家認為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估,因為其再次流產(chǎn)的風險與3次流產(chǎn)者相近。引起復發(fā)性流產(chǎn)的原因較復雜,且常為多因素共同作用所致。目前比較明確的病因有：遺傳因素，約占復發(fā)性流產(chǎn)的4.5%～25%；內(nèi)分泌因素，約占13%～20%；生殖器官異常，約占12%～15%；感染因素，占2%[1]。除此之外，還有40%左右的復發(fā)性流產(chǎn)原因不明，其中免疫學因素是目前認為比較重要的原因之一。復發(fā)性流產(chǎn)在祖國醫(yī)學中屬于“滑胎”范疇，其發(fā)病主要與腎氣不足、氣血兩虛等因素有關(guān)。

1西醫(yī)病因

1.1遺傳學因素復發(fā)性流產(chǎn)的病因眾多，遺傳因素是目前公認的最為常見的自然流產(chǎn)誘發(fā)因素，主要表現(xiàn)為染色體異常[2]。早期流產(chǎn)特別是孕齡不足6～8周者有50%～60%染色體異常[3]。

胚胎染色體異常可能來源于3個方面。1)流產(chǎn)夫婦的染色體異常。夫婦任何一方染色體異常，都可導致生殖細胞在減數(shù)分裂過程中產(chǎn)生不平衡配子，遺傳結(jié)構(gòu)破壞，往往表現(xiàn)為胎兒染色體組合成各種異常核型而流產(chǎn)。李亞麗等[4]通過對962對復發(fā)性流產(chǎn)夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)，染色體異常檢出率達12.6%，顯著高于一般人群的染色體異常率0.5%,表明了復發(fā)性流產(chǎn)與染色體異常密切相關(guān)，異常核型類型涉及染色體結(jié)構(gòu)異常、數(shù)目異常及染色體多態(tài)性。以單個細胞結(jié)構(gòu)畸變?yōu)楸憩F(xiàn)的RSA夫婦染色體較不穩(wěn)定,這種異?；儼l(fā)生在生殖細胞中即可影響下一代[5]。張等[6]通過分析染色體多樣性的遺傳效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)夫婦染色體多態(tài)性可能會使生殖細胞在減數(shù)分裂過程中產(chǎn)生不平衡配子，誘發(fā)流產(chǎn)。2)胚胎染色體異常。胚胎染色體突變往往發(fā)生在配子形成中或受精卵分裂過程中，致使染色體異常，胚胎發(fā)育不良,最終導致早期胚胎死亡或流產(chǎn)[7]。3)其他遺傳學異常，包括遺傳印記異常、偏斜X-染色體失活及研究證實的單個基因突變、單親二倍體(UPD)、部分DNA片段缺失等。DNA缺失的研究報道，某些基因缺失可導致胚胎水腫及死亡[8]。

1.2解剖學因素解剖學因素在臨床上是首先被描述的病因，可導致流產(chǎn)，包括先天性子宮畸形、宮頸功能不全、宮腔黏連、子宮肌瘤或息肉等。有8%～15%的復發(fā)性自然流產(chǎn)婦女與子宮畸形有關(guān)[9]。最常見的畸形依次為縱隔子宮、雙角子宮和雙子宮，造成子宮宮腔空間狹小，妊娠后宮腔壓力逐步增大，易發(fā)生流產(chǎn)。宮腔黏連、子宮肌瘤或息肉等則易致血供不足及內(nèi)膜發(fā)育不良，尤其在妊娠后血供不足更加嚴重，子宮供血不良影響到妊娠后蛻膜形成，繼而胎兒發(fā)育成長受阻而導致流產(chǎn)；宮頸功能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛，是造成中晚期流產(chǎn)的主要原因。由于解剖上的缺陷，隨妊娠進展子宮增大，宮腔壓力增高，最終引發(fā)流產(chǎn)。

1.3免疫因素免疫因素引起的復發(fā)性流產(chǎn)目前越來越受到臨床重視，部分原因不明的復發(fā)性自然流產(chǎn)可能與免疫因素有關(guān)[10]。免疫功能導致流產(chǎn)可分為兩種，即自身免疫型和同種免疫型。

1.3.1自身免疫型與RSA有關(guān)的自身抗體分為非器官特異性抗體和器官特異性抗體兩大類。非器官特異性抗體主要有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APA)、抗核抗體、抗DNA抗體,器官特異性抗體包括抗甲狀腺抗體、抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體等[11]。

抗磷脂抗體陽性是引起復發(fā)性流產(chǎn)的主要因素。體外試驗表明，抗體擾亂凝血系統(tǒng)，導致血栓形成，從而引起了晚期流產(chǎn)?？贵w也可能直接損害滋養(yǎng)層。在合體細胞分化時，可抑制胎盤滋養(yǎng)細胞的生長，減少滋養(yǎng)層的增生，促進細胞凋亡，這是早期復發(fā)性流產(chǎn)的機制[12]。高金瑜等[13]報道，自身免疫性抗體與復發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，抗甲狀腺抗體是復發(fā)性流產(chǎn)的獨立危險因素。女性的抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗透明帶抗體及甲狀腺自身抗體陽性率升高可造成流產(chǎn)?？咕涌贵w可影響精子活力，降低精子穿透宮頸黏液和透明帶的能力，從而干擾精子獲能、受精及胚泡植入，導致流產(chǎn)[14]。抗子宮內(nèi)膜抗體含量增高，易與子宮內(nèi)膜組織發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，引發(fā)內(nèi)膜免疫病理損傷，干擾受精卵的植入和妨礙胚胎的發(fā)育，從而導致不孕和流產(chǎn)[15]?？孤殉部贵w的局部反應(yīng)可造成卵巢的病理損傷，以致卵巢的內(nèi)分泌功能受影響，發(fā)生流產(chǎn)[16]。

1.3.2同種免疫型同種免疫型RSA的發(fā)生機制主要是胎兒的局部免疫耐受環(huán)境被破壞。母體免疫系統(tǒng)不能識別父方來源的胎兒組織，胎兒的免疫微環(huán)境失調(diào),從而導致RSA的發(fā)生[17]。

造成RSA的同種免疫型因素可能有以下3個因素：1)封閉抗體，又稱為抗丈夫淋巴細胞抗體。有資料[18]證明，反復自然流產(chǎn)與患者封閉抗體不足或者缺乏有關(guān)，其中原發(fā)性反復自然流產(chǎn)患者的缺失更為明顯。研究主要通過檢測反復自然流產(chǎn)和正常孕婦血清中的封閉抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反復自然流產(chǎn)患者陰性率明顯高于正常孕婦。2)T輔助細胞1型/T輔助細胞2型。Th1及Th2細胞因子相互抑制,存在動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[19]。正常妊娠Th1/Th2細胞因子平衡向Th2為主的模式轉(zhuǎn)換,而Th1型細胞因子過度表達時，將可能導致流產(chǎn)的發(fā)生。有研究顯示，RSA患者通過注射丈夫單核細胞進行免疫治療，TH2明顯增多，TH1/TH2明顯降低,從而改變?nèi)焉锝Y(jié)局[20]。3)自然殺傷細胞(NK細胞)。有研究表明，NK細胞除具有殺傷靶細胞的功能外，在胚胎種植及妊娠維持過程中發(fā)揮重要作用，NK細胞異?？捎绊懪咛シN植，導致妊娠失敗[21]。而NK細胞的活性主要受其表面受體的調(diào)節(jié)。陳潔等[22]對比檢測30例不明原因早期RSA患者及正常早孕女性蛻膜組織中KIR抑制性受體KIR2DL1的表達發(fā)現(xiàn)，RSA患者的KIR2DL1的蛋白表達量明顯降低，從而推測表面受體減少，傳遞給NK細胞的抑制性信號不足，NK細胞活性異常影響母胎免疫耐受過程，從而導致RSA的發(fā)生。4)調(diào)節(jié)性T細胞。Treg在母胎免疫耐受中起重要作用，一般在早孕期Treg開始增多，中孕期達到高峰，產(chǎn)后迅速下降，若平衡破壞則可造成流產(chǎn)。

1.4內(nèi)分泌因素內(nèi)分泌系統(tǒng)彼此協(xié)調(diào)才能保證胚胎著床及其繼續(xù)發(fā)育，丘腦—垂體—卵巢軸其中任何一個環(huán)節(jié)失常都可致流產(chǎn)。內(nèi)分泌因素包括黃體功能不全、甲狀腺素功能異常、泌乳素升高、多囊卵巢等，?？蓪е氯焉稂S體功能異常，造成孕激素產(chǎn)生或利用障礙，致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，不能為胎盤形成提供成熟的內(nèi)膜層，從而引起早期流產(chǎn)，約占23%～67%[23]。

多囊卵巢綜合征(PCOS)被認為是與復發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)的內(nèi)分泌疾病,目前PCOS引起RSA的機制仍不明確。但有文獻[24]報道LH分泌過多、高雄激素血癥、肥胖、高胰島素血癥可能是RSA的危險因素,這些因素或獨立或共同作用使流產(chǎn)發(fā)生。子宮內(nèi)膜異位癥患者表現(xiàn)為前列腺素合成及代謝的異常，子宮內(nèi)膜及腺腔液中前列腺素增加，可影響孕卵植入及早期胚胎發(fā)育。甲狀腺功能低下患者和血糖控制不佳的糖尿病婦女也易發(fā)生流產(chǎn)。

1.5感染因素子宮內(nèi)膜感染可能引起胚胎不能著床或造成配子染色體畸變而致流產(chǎn)，能引起反復流產(chǎn)的病原體能直接導致胚胎死亡或通過炎癥反應(yīng)使胚胎死亡，而且此病原體常持續(xù)存在于生殖道而母體很少產(chǎn)生癥狀,導致RSA的發(fā)生[25]。引起早期自然流產(chǎn)的重要病原體主要有衣原體、支原體、風疹病毒、巨細胞病毒、弓形體[26]。

1.6環(huán)境因素引起流產(chǎn)的環(huán)境因素可分為物理性因素、化學性因素和生物性因素3類，個人不良的生活習慣亦可引起復發(fā)性流產(chǎn)。如有電離輻射的環(huán)境或藥物影響以及吸煙、飲酒、過量飲用咖啡都會增加復發(fā)性流產(chǎn)的幾率。

1.7血栓因素近年來,血栓因素在RSA的治療和預防上越來越引起人們的重視。不少研究認為，具有血栓形成傾向的婦女易發(fā)生流產(chǎn)，其發(fā)病因素有遺傳性和獲得性。這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導致的血栓形成傾向能直接導致胎盤纖維沉著，導致胎盤梗死灶，最終導致胚胎死亡，發(fā)生自然流產(chǎn)[27]。

1.8其他因素在篩查RSA病因中，不應(yīng)該忽視男性因素的作用。父方因素如菌精癥,精液中含一定量細菌，可干擾受精卵著床或使之早期流產(chǎn)。研究表明,精子DNA損傷影響移植后胚胎的質(zhì)量和自然流產(chǎn)率[28]。Gopalkkrishnan等調(diào)查了更詳細的精子質(zhì)量，特別在觀察精子細胞核及染色質(zhì)濃縮方面,確實發(fā)現(xiàn)弱精子質(zhì)量(檢測到精子細胞核空泡或異常染色質(zhì)增加)和復發(fā)性早期流產(chǎn)相關(guān)。少精癥、多精癥也可引起反復流產(chǎn)。

此外，心理因素也越來越引起人們的重視。有研究表明，妊娠早期的恐懼及焦慮心理與流產(chǎn)以及妊娠晚期及分娩期的并發(fā)癥有很大關(guān)系，特別是復發(fā)性流產(chǎn)患者夫婦承受著更大的壓力。

2中醫(yī)病因

傳統(tǒng)中醫(yī)學對人類孕育有過大量深刻研究，認為受孕的機制在于腎精充盛，天癸成熟，沖任二脈功能正常，男女兩精相遇，陰陽交合，構(gòu)成胎孕，并在胞宮內(nèi)種植，在腎氣、天癸、沖任、胞宮各個環(huán)節(jié)的協(xié)調(diào)和滋養(yǎng)下方能逐漸發(fā)育成長。歷代醫(yī)家對滑胎論述諸多，并積累了很多寶貴的經(jīng)驗。其病因可從以下幾方面總結(jié)。

2.1母體因素母體腎虛、肝郁、氣血虛弱均可導致母體沖任不固，無力系胎。《女科集略》曰：“女子腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元?！蹦I藏精，主生殖，胞脈者系于腎。先天腎氣不足、或久病房勞，或孕后房事不節(jié)，耗損腎精，腎氣不足，以致腎虛沖任不固，胎失系載，墮胎小產(chǎn)反復發(fā)作而成滑胎?！陡裰掠嗾摗ぬプ詨櫿摗诽岢?，“氣血虛損，不足養(yǎng)榮，其胎自墮；或勞怒傷情，內(nèi)火便動，亦能墮胎”。母體先天脾胃虛弱，或飲食不節(jié)、思慮勞神損傷脾胃，氣血生化無源，不濡養(yǎng)胎元，屢孕屢墮；或者大病久病，氣血已傷，孕后氣血化源匱乏，氣虛則提攝不固，血虛則濡養(yǎng)乏源、沖任不足，不能養(yǎng)胎載胎而發(fā)生滑胎。若孕婦情志不暢，氣機失調(diào)，發(fā)為肝郁。肝藏血，主疏泄，肝失調(diào)達，觸動肝火則肝不藏血，或肝火觸動相火，熱灼胞胎而傷精，胎元不固，亦可致墮胎。

2.2胎元因素吳謙在《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要決·胎不安小產(chǎn)墮胎總論》中不僅認識到母親方面因素，而且明確指出有胎兒方面的因素，“孕婦氣血充足，形體壯實，則胎氣安固。若沖任二經(jīng)虛損，則胎不成實，無故而胎自墮。至下次受孕亦復如此，數(shù)數(shù)墮胎，則謂之滑胎。多因房勞太過，欲火煎熬，其胎因而不安，不可不慎者也”。夫婦任何一方或因先天不足或后天勞損傷精，致精元不壯，兩精雖能相合，然先天稟賦不足，胚胎損傷而不能成形，或成形易損，則不能發(fā)育成實。毒邪因素也是被中醫(yī)描述的一個流產(chǎn)病因，孕期衛(wèi)生不慎、房事不潔、接觸毒物等易引起邪毒侵入胞宮，損傷胎元，發(fā)為墮胎。

2.3其他因素《景岳全書·婦人規(guī)·數(shù)墮胎》提出：“凡妊娠之數(shù)見墮胎者，必以氣脈虧損而然。而虧損之由，有稟質(zhì)之素弱者，有年力之衰殘者，有憂怒勞苦而困其精力者，有色欲不慎而盜損其生氣者，此外如跌仆，飲食之類，皆能傷其氣脈。氣脈有傷而胎可無恙者，非先天之最完固者不能，而常人則未之有也?！蹦阁w孕期勞逸不得當，氣機不暢，津血失榮，不足以榮育胚胎；或體內(nèi)宿有積或孕后跌仆閃挫，傷及沖任，使氣血失和以致不能養(yǎng)胎、載胎而發(fā)為滑胎。

綜上所述，復發(fā)性流產(chǎn)的病因復雜，可由多種因素引起，不論從中醫(yī)論治還是從西醫(yī)著手，都應(yīng)找準病因，對癥治療，辨證施治。

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